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侵襲性アスペルギルス症

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著者: 加藤英明 横浜市立大学附属病院感染制御部、医学部血液・免疫・感染症内科

監修: 上原由紀 順天堂大学医学部臨床検査医学科／総合診療科／微生物学

著者校正/監修レビュー済：2024/10/31
参考ガイドライン：
  1. 米国感染症学会（IDSA）ガイドライン：Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60.
  1. 欧州癌研究機関／真菌症研究グループ（EORTC/MSG）深在性真菌症診断ガイドライン：Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020;71(6):1367-1376.
  1. 欧州臨床微生物感染症学会（ESCMID）ガイドライン：Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018;24:e1-e38.
  1. 日本臨床腫瘍学会：発熱性好中球減少症（FN）診療ガイドライン（改訂第3版）（2024）
  1. 日本医真菌学会：希少深在性真菌症の診断・治療ガイドライン（2024）
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. 『希少深在性真菌症の診断・治療ガイドライン（2024）』にそって糸状菌眼内炎の治療について加筆した。
  1. 糸状菌による播種性眼内炎では、全身抗真菌薬投与のみで有効性が得られた症例報告はなく、硝子体手術、抗真菌薬の硝子体内手術を行う。それでも眼科的予後は不良である。
  1. 『発熱性好中球減少症（FN）診療ガイドライン（3版）（2024）』に基づき、以下について追記した。
  1. ボリコナゾール（VRCZ）などの抗糸状菌薬が投与されていない、遷延するFNに対しては、抗糸状菌薬の経験的治療と先制攻撃的治療で侵襲性アスペルギルス症の発症率と生存率に差がなかった報告が引用された（Maertens J, et al. Clin Infect Dis. 2023 Feb 18;76(4):674-682.）。これは先制攻撃的治療の有用性を示すものだが、頻回なガラクトマンナン抗原や胸部CTの評価が必要なことは懸念されている。同様に、VRCZなど抗糸状菌薬が投与されている状況では先制攻撃的治療が有用かどうかRCT等での比較はない。VRCZ等に耐性の真菌感染症を疑い、積極的な培養採取や抗真菌薬の広域化、併用が推奨される。
  1. 血液疾患領域において好中球数100/µL未満の期間が7日間を超える場合、侵襲性アスペルギルス症の発症予防としてポサコナゾール300 mg 24時間ごと内服（初日のみ300 mgを12時間ごと内服）、ボリコナゾール200 mg 12時間ごと内服を開始することが推奨される（Raje NS, et al. Lancet Haematol. 2022 Feb;9(2):e143-e161.）。

概要・推奨   

  1. アスペルギルスは糸状菌と呼ばれる真菌の一つで、常に気道から吸入されているが免疫正常者ではアスペルギルス症を発症しない。ホストの免疫状態と病原体とのバランスによって発症リスクが変化する。患者背景として、好中球減少、造血幹細胞移植など免疫抑制状態が想定される（推奨度1、G）。
  1. A. fumigatus を代表とする糸状菌による侵襲性真菌症は増加している（推奨度1、O）。
  1. 侵襲性アスペルギルス症の診断は困難である。確診例“proven IA（proven invasive Aspergillosis）”もしくは疑い例“possible IA（possible invasive Aspergillosis）”という表現がなされる（推奨度G）。
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肺侵襲性アスペルギルス症の胸部X線所見
肺侵襲性アスペルギルス症の胸部CT所見
肺侵襲性アスペルギルス症・胸部CT所見
副鼻腔の侵襲性アスペルギルス症・頭部CTとMRI
中枢神経の侵襲性アスペルギルス症
皮膚侵襲性アスペルギルス症
組織中のアスペルギルス（HE染色）
組織中のアスペルギルス（グロコット銀染色）
侵襲性肺アスペルギルス症に関する宿主側の素因と臨床的および組織学的特徴
移植レシピエントにおける侵襲性アスペルギルス症の疫学的特徴

病態・疫学・診察 

疾患情報（疫学・病態）  
  1. 侵襲性アスペルギルス症は、造血器悪性腫瘍・造血幹細胞移植・好中球減少症・固形臓器移植術・長期ステロイド内服など強力な免疫抑制状態にある患者に発症する深在性真菌感染症で、死亡率は30～70％と見積もられている。
  1. 免疫正常者かつ慢性呼吸器疾患を合併しないものに発症することはまずない。
  1. 起因菌はAspergillus fumigatus 67％、 A. flavus 13％、 A. niger 9％、 A. terreus 7％とされる。（<図表>,<図表>）
  1. 感染臓器は肺および副鼻腔が最も多く、消化管・皮膚などもエントリーになり得る。
  1. 初発感染臓器から脳膿瘍・眼内炎・心内膜炎など播種性病変を合併することがあり、その場合の機能予後・致死率は極めて高い。
 
  1. アスペルギルスは常に気道から吸入されているが、免疫正常者ではアスペルギルス症を発症しない。ホストの免疫状態と病原体とのバランスによって発症リスクが変化する。患者背景として、好中球減少、造血幹細胞移植など免疫抑制状態が想定される（推奨度1、G）。COVID-19において続発することがある。
  1. まとめ：侵襲性アスペルギルス症を発症する患者背景に関して複数のシステムレビューおよび観察研究がある。
  1. 代表事例：侵襲性アスペルギルス症は呼吸器からの病原微生物吸入により発症し、エントリーとして肺と副鼻腔が最も典型的である。免疫抑制療法の進展に伴い、侵襲性アスペルギルス症の頻度は増多している。好中球減少症（特に10日間以上のもの）・造血幹細胞移植（発症頻度は同種移植で2.3～3.2％[1]、8～15％[2]、自家移植で0.5％）、固形臓器移植（特に肺移植5～15％[2]）が代表的である。HIV感染症・慢性呼吸器感染症・慢性肉芽腫性疾患（CDG）も高リスクである[3]。症状は発熱・呼吸困難・咳嗽・血痰・体重減少など非特定的である[1]（<図表>）。骨髄移植後の平均発症期間は120日である[2]（<図表>）。リスク解析によると骨髄移植後に急性GVHDがあればHazard ratioは7.1、慢性GVHD 5.7、CMV再活性化があると32.9に上昇する。骨髄移植後のステロイド投与は糸状菌感染症による死亡のリスク因子である。プレドニン換算で<2 mg/kgのステロイド投与を受けている場合は1年生存率が44％、>2 mg/kgで11％とされている[4]。日本での病理解剖での統計で発見される深在性真菌症として、深部臓器にアスペルギルスが発見される頻度はカンジダを抜いて最大である[5]（<図表>）。日本でのガイドラインでは、高リスク患者として血液内科領域では、好中球<500/µLが10日間・同種造血幹細胞移植・90日以内の細胞性免疫抑制薬・3週間以上のステロイド（≥0.3 mg/kg）投与・GVHD・入院施設の改築工事・CMV感染症を挙げている。呼吸器内科領域では低栄養・一般抗菌薬の長期投与・糖尿病などを挙げている。HIV感染症ではCD4陽性リンパ球数＜50/µLが高リスクである[6]。HIV感染者での侵襲性アスペルギルス症の頻度は低下しているが、発症すると死亡率は38％にのぼる[7]。COVID-19剖検例443例において侵襲性肺真菌症合併は11例（2％）にみられ、11例中8例がアスペルギルスであった。死亡例においても合併頻度は稀と考えられる[8]。
  1. 結論：これらの免疫抑制状態にある患者では常に発症リスクを想定することが必要である。
  1. 追記：患者状態によって侵襲性アスペルギルス症の発症リスクは変わる。これらの背景のある患者では、常に侵襲性アスペルギルス症を疑うべきである。死亡率が高いため疾患背景から高リスク患者を適切にモニタリングすることが必要である。
 
侵襲性肺アスペルギルス症に関する宿主側の素因と臨床的および組織学的特徴
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アスペルギルス症は種々な免疫低下状態に発症し、特に免疫能の低下した状態では急速に進行し、ときとして致死的である。
Segal BH: Aspergillosis. N Engl J Med. 2009;360(18):1870-84. PMID：19403905を参考に作製

出典

著者提供
 
移植レシピエントにおける侵襲性アスペルギルス症の疫学的特徴
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臓器移植は、侵襲性アスペルギルス症を起こし得る免疫抑制の典型である。造血幹細胞移植の2～26％、固形臓器移植の1～15％に発症するとされている。総じて、移植後1年以内の死亡原因としてアスペルギルス症は9.3～16.9％を占めるとされている。

出典

Singh N, Paterson DL.
 Aspergillus infections in transplant recipients.
Clin Microbiol Rev. 2005 Jan;18(1):44-69. doi: 10.1128/CMR.18.1.44-69.2005.
Abstract/Text Aspergillus infections are occurring with an increasing frequency in transplant recipients. Notable changes in the epidemiologic characteristics of this infection have occurred; these include a change in risk factors and later onset of infection. Management of invasive aspergillosis continues to be challenging, and the mortality rate, despite the use of newer antifungal agents, remains unacceptably high. Performing molecular studies to discern new targets for antifungal activity, identifying signaling pathways that may be amenable to immunologic interventions, assessing combination regimens of antifungal agents or combining antifungal agents with modulation of the host defense mechanisms, and devising diagnostic assays that can rapidly and reliably diagnose infections represent areas for future investigations that may lead to further improvement in outcomes.
PMID 15653818
 
剖検例における真菌症全体の検出率と個々の病原性微生物感染の変化（1969～2007年、2009年、日本）
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日本で1969～2007年に行われた病理解剖で、深在性真菌症が認められたものを菌種別に示した。近年になって、アスペルギルス症の頻度が上昇し、カンジダ症を逆転している。1989年にフルコナゾールが発売されカンジダの頻度が減少したこと、2001年までアスペルギルス症治療薬が少なかったことが原因と推測される。2009年までの追加解析によれば、アスペルギルスは深在臓器で検出された真菌の47.2％を占め、カンジダ（29.1％）より多い。
 
参考文献：
Suzuki Y, Kume H, Togano T, et al. Epidemiology of visceral mycoses in autopsy cases in Japan: the data from 1989 to 2009 in the Annual of Pathological Autopsy Cases in Japan. Med Mycol 2013; 51(5):522-6. PMID:23327545

出典

Kume H, Yamazaki T, Togano T, Abe M, Tanuma H, Kawana S, Okudaira M.
 Epidemiology of visceral mycoses in autopsy cases in Japan: comparison of the data from 1989, 1993, 1997, 2001, 2005 and 2007 in Annual of Pathological Autopsy Cases in Japan.
Med Mycol J. 2011;52(2):117-27. doi: 10.3314/jjmm.52.117.
Abstract/Text The data on visceral mycoses reported in the " Annual of Pathological Autopsy Cases in Japan " were analyzed epidemiologically every four years from 1989 to 2005, and in 2007. The frequency rates of visceral mycoses dropped sharply between 1989 (4.5%) and 1994 (3.2%), but by 2001 had risen again and have remained (4.4-4.6%) generally stable since then. The predominant causative agents were Candida and Aspergillus. Although the rate of candidosis showed a gradual decrease, the rate of aspergillosis showed an increase by degrees. Furthermore, the rate of aspergillosis exceeded that of candidosis in 1994, and the difference in the rates between the two conditions apparently further increased until 2001. After 2005, however no changes in this difference were observed. For complicated infections, the incidence of coinfection with Aspergillus and Candida showed a decreasing, and that with Aspergillus and Zygomycetes showed an increasing tendency. Severe infections with Zygomycetes showed a clear increase from 57.4% in 1989 to 88.9% in 2007. Comparing underlying diseases with mycoses in 1989 and 2007, leukemia (including myelodysplastic syndrome) decreased from 26.1% to 18.8% and bacterial infections (including interstitial pneumonia) increased from 11.1% to 22.1%. By age, the highest frequency rate of mycoses was observed in the range of 60-79 years, and the frequency rate of exogenous fungal infections such as aspergillosis, cryptococcosis, zygomycosis and trichosporonosis showed an increasing trend in the less than one-year old group.
PMID 21788723
 
  1. A. fumigatus を代表とするアスペルギルス属による侵襲性真菌症は増加している（推奨度1）。
  1. まとめ：侵襲性アスペルギルス症の病原微生物について報告がある。
  1. 代表事例：侵襲性アスペルギルス症と診断された患者438人に対する観察研究で、移植後1年間での累積発症者数は、同種移植（青）が累積10％、自家移植（緑）が2～4％である（<図表>）。分離された起因菌は、1990年より以前の報告ではA. fumigatus が多数であったが、A. niger、A. flavus、A. terreus などが検出され（<図表>）、造血幹細胞移植ではA. terreus の頻度が増加していると報告されており、A. fumigatus に比較して予後が悪いとされている。A. terreus はアムホテリシンBへの感受性が悪く、死亡率が高い[9]。 またフサリウム、接合菌など他の真菌感染症も認められる*注）。日本の病理解剖での深部臓器真菌検出率を記した論文によると、1993年から2009年の報告ではアスペルギルス属の検出数がカンジダ属より多い（<図表>）。原疾患別では、造血器悪性腫瘍での深部臓器真菌検出は、2007年に18.8％と減少傾向になったが、接合菌症（ムコールなど）は増加している[5]。欧州のオランダではイトラコナゾール（ITCZ）耐性のA. fumigatus が増加しており12.9％認められ、これらはボリコナゾール（VRCZ）へもMICが高い傾向がみられる傾向にあった[10]。
  1. 分子疫学的な解析の発達によって、これまでA. fumigatus と同定されてきた菌株のなかに隠蔽種としてA. lentulus 等があり、第1選択のボリコナゾールに耐性傾向があることが判明してきた[11]。またA. fumigatus 自体のアゾール（ITCZ, VRCZ）耐性も英国では2.2％程度あると報告されている[12]。日本からもボリコナゾール耐性のcyp51A領域にTR34/L98H変異を持つA. fumigatus が報告されている[13]。感受性試験は全例に行うことは推奨されず（真菌の薬剤感受性試験は技術的に難しいという現実もある）、アゾール耐性が強く疑われる場合に行う[14]。ボリコナゾール耐性アスペルギルスによる侵襲性肺アスペルギルス症は高い死亡率と相関する[15]。
  1. 結論：A. fumigatus を代表とする糸状菌による侵襲性真菌症はカンジダ属が減少するのに比較して増加している。フルコナゾール等の予防投与が行われるようになった可能性があると推測され[16]、日本での急性骨髄性白血病の治療中には寛解導入療法中の肺炎の15.8％、地固め療法中の肺炎の19.7％が侵襲性アスペルギルス症だったと報告されている[17]。
  1. 補足：*注) フサリウム症の治療には、アスペルギルス症とは異なりポサコナゾール、アムホテリシンBが用いられる。フサリウムでは呼吸器よりも皮膚からの侵入があり、また血液培養陽性率が高い。アスペルギルス属のなかでも非A. fumigatus が増加していること、またフサリウムなど形態的に鑑別の難しい真菌も報告されている。
  1. ムコール症（接合菌症）の治療には高用量のアムホテリシンB、ポサコナゾール、イサブコナゾールが用いられる。また予防としてポサコナゾールが使用される。キャンディン系、ボリコナゾールで1次予防投与がされている症例でのブレイクスルー感染では接合菌症を積極的に疑う必要がある。
 
造血幹細胞移植後患者で糸状菌（主にアスペルギルス）感染症の合併率は上昇している
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シアトルのFred Hutchinsonがんセンターで診断された造血幹細胞移植後の侵襲性アスペルギルス症。1992年以降、同種移植で発生率は上昇している。

出典

Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L.
 Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis. 2002 Apr 1;34(7):909-17. doi: 10.1086/339202. Epub 2002 Feb 26.
Abstract/Text Reports have focused on the emergence of moulds as pathogens in recipients of hematopoietic stem cell transplants. To review the incidence of and risks for mould infections, we examined the records of 5589 patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation at the Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle) from 1985 through 1999. After 1992, the incidence of invasive aspergillosis increased in allograft recipients and remained high through the 1990s. Infections with non-fumigatus Aspergillus species, Fusarium species, and Zygomycetes increased during the late 1990s, especially in patients who received multiple transplants. Although infection caused by Scedosporium species was common in patients who had neutropenia, infection caused by Zygomycetes typically occurred later after transplantation, when patients had graft-versus-host disease. The overall 1-year survival rate was equally poor (similar20%) for all patients with mould infections. The results of the present study demonstrate the changing epidemiology of mould infections, emphasizing the increasing importance of amphotericin B--resistant organisms and the differences in risks and outcome of infection with different filamentous fungi.
PMID 11880955
 
臨床的に分離されるアスペルギルスの菌名と頻度
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確定診断には、肺生検など生体材料からの培養検査が必要である。分離菌は、A. fumigatus が一般的だが、1995年以降、A. fumigatus 以外のアスペルギルス属の分離頻度が上昇している。造血幹細胞移植ではA. terreus の頻度が増加していると報告されており、A. fumigatus に比較して予後が悪いとされている。
 
参考文献：Invasive aspergillosis caused by Aspergillus terreus: an emerging opportunistic infection with poor outcome independent of azole therapy.J Antimicrob Chemother 2014; 69: 3148–3155 PMID:25006241

出典

Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L.
 Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis. 2002 Apr 1;34(7):909-17. doi: 10.1086/339202. Epub 2002 Feb 26.
Abstract/Text Reports have focused on the emergence of moulds as pathogens in recipients of hematopoietic stem cell transplants. To review the incidence of and risks for mould infections, we examined the records of 5589 patients who underwent hematopoietic stem cell transplantation at the Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle) from 1985 through 1999. After 1992, the incidence of invasive aspergillosis increased in allograft recipients and remained high through the 1990s. Infections with non-fumigatus Aspergillus species, Fusarium species, and Zygomycetes increased during the late 1990s, especially in patients who received multiple transplants. Although infection caused by Scedosporium species was common in patients who had neutropenia, infection caused by Zygomycetes typically occurred later after transplantation, when patients had graft-versus-host disease. The overall 1-year survival rate was equally poor (similar20%) for all patients with mould infections. The results of the present study demonstrate the changing epidemiology of mould infections, emphasizing the increasing importance of amphotericin B--resistant organisms and the differences in risks and outcome of infection with different filamentous fungi.
PMID 11880955
問診・診察のポイント  
  1. 患者の免疫状態を把握する。造血器悪性腫瘍の既往・造血幹細胞移植や固形臓器移植の時期・ステロイド投与・HIV感染（ HIV/AIDS ）リスクを確認する。

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薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
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尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
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（詳細はこちらを参照）
著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
加藤英明 : 研究費・助成金など（（株）村田製作所，キヤノンメディカルシステムズ（株））[2025年]
監修：上原由紀 : 特に申告事項無し[2025年]

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