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ニューモシスチス肺炎

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著者: 照屋勝治 国立国際医療研究センター エイズ治療・研究開発センター

監修: 上原由紀 順天堂大学医学部臨床検査医学科／総合診療科／微生物学

著者校正/監修レビュー済：2025/04/01
参考ガイドライン：
  1. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Updated December 16, 2024.
  1. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update.
  1. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, NCCN Guidelines, Version 3. 2024
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. 一次予防および二次予防の選択肢としてペンタミジン点滴を追加した。
  1. 予防効果のエビデンスは十分ではないが、ペンタミジン点滴も症例により検討可能である。ただし、本薬剤は肺移行性が不十分であるため、理論的には予防失敗のリスクが高いことが想定される。また、本薬剤は全身性の有害事象も高頻度に発生するため、推奨度は高くない。
  1. HIV-PCPの治療法に関して追記した。
  1. 14件のランダム化比較試験（1983年～1996年実施、n=1788）を対象としたネットワークメタ解析においても、クリンダマイシン・プリマキンがST合剤と同等もしくはそれ以上の効果を持つ可能性があり、有害事象は少ないことが示されている（Hatzl S, P et al. Clin Microbiol Infect. 2024 Dec 26:S1198-743X(24)00612-8.）。ただし、本薬剤は保険適用外である。
  1. 予防法の処方例における用量の誤りを修正した。

概要・推奨   

  1. ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumounia：PCP）の病原体であるPneumocystis jirovecii は空気感染によりヒト-ヒト感染を起こしている可能性が高い。免疫不全病棟においては、PCP患者の病室は十分な治療が終了するまで個室での管理が望ましい（推奨度2）。少なくとも、PCP発症リスクを持ちかつ一次予防を行っていない免疫不全者との同室は避けるべきである（推奨度1）。
  1. PCPの治療及び発症予防（一次予防）の第一選択薬はST合剤である（推奨度1）。
  1. HIV患者ではCD4数が低い場合（CD4数＜200/μL（推奨度1）またはリンパ球中のCD4＜14％（推奨度2)）には、PCP発症リスクが高く、一次予防の適応である。抗ウイルス療法（ART）により、その後にCD4数の回復（>200/μL）が得られれば一次予防は中止できる（推奨度1）。
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  1. 細胞性免疫不全患者において、進行性の呼吸苦がありかつ胸部X線写真における両側性びまん性陰影を認める場合には、PCP発症の可能性をまず疑う。血液検査でLD（LDH）上昇とβ-Dグルカン上昇が見られればPCPの可能性は非常に高くなる（推奨度1）。各種気道検体を用いたPCR法（※保険適用外）も感度は高く有用な検査であるが、免疫不全患者では高率にP. jiroveciiの無症候キャリアが存在するため、PCR陽性の結果のみをPCPの診断根拠としてはならない（推奨度2）。
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  1. 重度の低酸素血症（PaO2＜70 mmHg or A-aDO2≧35 mmHg）を伴うHIV感染者のPCPでは、治療の初期からステロイド薬を併用すべきである（推奨度1）。非HIV感染者のPCPにおいても、その病態からはステロイド薬併用の有益性が期待できるが、現時点でエビデンスは十分ではない（推奨度3）。
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写真1．HIV-PCPの典型的単純X線画像所見
写真2．HIV-PCPの典型的胸部CT画像所見
写真3．HIV-PCPの嚢胞性病変
写真4．HIV-PCPと他疾患との合併例
写真5．HIV-PCPの肺外播種によるものと思われる石灰化病変
写真6．40代男性のHIV-PCP＋COVID-19肺炎合併症例
写真7．HIV-PCP患者の気管支洗浄液のサイトスピン標本のDiff-Quik染色
写真8．HIV-PCPによる空洞を伴う肺内の腫瘤性病変
表1．ST合剤アレルギー例に対する減感作法の1例
各ガイドラインにおけるPCPの一次予防の適応と期間（2022年10月時点）

病態・疫学・診察 

疾患情報（疫学・病態）  
  1. ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumounia：PCP）とは、Pneumocystis jiroveciiを病原体とし、主に細胞性免疫不全者で発症する重篤な肺炎である。
  1. HIV-PCPはHIV感染症自体の治療の進歩と積極的なPCPの一次予防により、日本のみならず世界的に患者数は減少傾向となっている。その一方で、非HIV患者においてはPCP発症率の増加が報告されている。非HIV-PCPは潜伏期間が短いうえ疾患の進行速度が速いため、呼吸不全と死亡のリスクが高いことから、WHOはPCPを19の優先侵襲性真菌感染症の1つとして挙げ、研究や医療体制の強化を含めた努力を呼び掛けている[1]。
  1. Pneumocystis属は真菌の一種と考えられており、P. jiroveciiがヒトのみに固有に感染する。日本語表記としては、ニューモシスチス・イロベチイが頻用されるが、他にも複数の表記法が認められている[2]。
  1. Pneumocystis属は感染する宿主特異性が非常に高く、同じ齧歯類であるマウスとラットの間であっても交差感染を生じない[3]。ヒトにおける病原性を初めて報告したOtto Jirovec氏にちなみ、ヒトに感染する菌についてはP. jiroveciiへと呼称が変更された[4]。かつての呼称であったP. cariniiはラットに感染する菌を指すことになり、マウスに感染するものはP. murinaなどと区別されている[5]。一方、以前より用いられてきた「ニューモシスチス肺炎：Pneumocystis Carinii Pneumonia」の略としてのPCPの略号は「PneumoCystis Pneumonia」の略称として使用が継続されることとなった[4]。
  1. Pneumocystis属には強い種特異性をもつ異なる種を含んでいる。現時点で正式に命名されているPneumocystis種は6種類であり[1]、ヒトに感染するP. jirovecii、マウスに感染するP. murina、ラットに感染するP. carinii、ウサギに感染するP. oryctolagi、そしてイヌに感染するP. canisを含んでいる。
  1. P. jiroveciiは嚢子（cyst）と栄養体（trophozoite）の2つの形態をとる。嚢子は直径5～8 μmの球形～卵円形を示し、そのなかにスポロゾイト（sporozoite）を認め、嚢子壁にはβ-Dグルカンが含まれている。栄養体は2～5 μmほどの大きさの楕円形である（染色により不定形になることもある）。いずれも現時点で、人工培地における培養には成功していない。
  1. 臨床的にPCPを発症していない無症候性キャリア（保菌者）の割合が高いことも明らかになっている。
  1. これまでの報告では患者の免疫不全の程度を反映してその値には幅があるが、HIV患者で10～68.8％、ステロイド薬内服などによる免疫抑制状態の患者では10.9～60％が保菌者であり、加えて細胞性免疫能が正常であっても間質性肺炎や慢性気管支炎などの呼吸器系基礎疾患をもつ患者では、10～55％が保菌者であるとの報告がある[6]。妊婦での検討では最大15.5％が無症状の保菌者であることも報告されている[7]。特筆すべきは健常小児の保菌率の高さであり、検討により17.3％～100％と報告されている[8]。血清学的検討により、かなり以前より、ヒトでは2～4歳までにほぼ全例が本菌に不顕性感染することが示唆されていた[9]。
  1. 上述のように小児の保菌率は高い。そのため、かつては、小児期に本菌に感染した後は体内に持続潜伏感染しており、宿主が免疫不全状態となった場合には、潜伏感染状態からreactivation（再活性化）することでPCPを発症すると考えられてきた。しかし、近年の免疫不全宿主の増加により、同一施設内における同一菌によるクラスター発生が複数報告されるようになり、PCPは免疫不全宿主におけるreactivationなどではなく、免疫不全状態下で本菌に再感染することにより発症することが次第に明らかになってきている。
  1. P. jiroveciiはヒト-ヒト間で空気感染を起こす可能性が高い。そのため、ハイリスク患者のPCP発症予防のための現実的な対策としては、個別に発症リスクを評価した上で、非HIV感染者における一次予防を積極的に実施することが望ましい。
  1. 19例のPCP患者の周囲の空気中から菌が検出できたとする報告[10]があり、4例(33.3％)では8m離れた場所からも検出された。菌量は患者からの距離に逆相関しており(p<0.002)、1m地点では15例(79.8％)で P. jiroveciiのDNAが7.5x103～4.6x106 copies/m3の範囲で検出された。1980年から2015年3月までのPCPのクラスターに関するSystematic reviewでは[11]、29報、30件のアウトブレイクが解析され、うち25件(83％)は、固形臓器移植、特に腎移植患者におけるものだった。16報(47％)で遺伝子タイピングが行われており、これらが同一遺伝子の菌によるクラスターであることが確認されており、本疾患の病院感染対策の重要性に関するエビデンスはすでに十分であると考えられる。腎移植患者におけるクラスター報告の多さは、一次予防に用いられるST合剤の腎障害のリスクから、医師の判断により一次予防が躊躇されている可能性も示唆されている。しかし、ある腎移植病棟でのアウトブレイク報告では感染源となった10例のうち3例が無症候性保菌者であり[12]、これはPCP発症者を隔離する方法では他のハイリスク患者への感染を阻止することは不可能であるという現実を示唆している。
  1. 動物モデルを用いた研究では、嚢子が感染源となることが確認されている[13]。
 
HIV-PCPと非HIV-PCPの病態の違い（参照：HIV患者のPneumocystis肺炎、急性HIV感染症）
  1. HIV患者と非HIV患者のPCPは臨床像が全く異なっており、その予後も大きく異なっている。同じ病原体による肺炎であるにも関わらず、その病像が異なっている最大の理由は、病原体に対する宿主の免疫応答の強さの違いで説明が可能であると思われる。
  1. 49例のHIV-PCPと39例の非HIV-PCPの臨床所見を比較した検討では、HIV-PCPでは非HIV-PCPと比べて、発症から診断までの平均期間が長く(28 vs 5days）、発症から診断までが有意に遅いにも関わらず、診断時の動脈血酸素分圧は非HIV-PCPよりも高く(69 vs 52mmHg)、診断時の重症度も低かった[14]。
  1. 非HIV-PCPは発症後の進行が急速であり、治療を行わなければ数日の経過で死亡し得る。病理学的にはI型肺胞上皮細胞の破壊や硝子膜形成がみられ、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）と同様の変化が見られる。胞隔には著明な細胞浸潤が見られるなどの強い炎症所見を示しており、病原体であるP.jiroveciiの菌体量は非常に少ない。このように非HIV-PCPの病理像は、免疫不全というよりはどちらかと言えば菌体排除に伴う「過剰免疫」である。一方、HIV-PCPでは臨床症状の進行は緩徐である。初発症状から呼吸不全までには数週以上を要するのがほとんどであり、病理学的にも炎症反応が乏しく、肺胞腔内にはP. jiroveciiの多量の菌塊が認められる。
  1. 非HIV-PCPと比較したこの病態の違いは、HIV-PCPが菌体排除のための細胞性免疫機能が破綻している一方で、非HIV-PCPでは高用量ステロイド薬などによる重度免疫不全状態の時期に肺内での一過性の菌体の増殖を許すものの、その後に回復した免疫能が菌体排除のための過剰免疫応答を起こした結果と考えると理解しやすい。非HIV-PCPがステロイド薬の減量あるいは中止に関連して発症することは良く知られた事実であるが、これもステロイド薬減量に伴って回復した免疫能が過剰免疫としてPCP発症に関連していると考えるとその理由をうまく説明できる。予後についても、HIV-PCPと非HIV-PCPでについては全く異なっており、ほとんどすべての報告が非HIV患者での予後不良を示している。
  1. 非HIV-PCPの発症に関連している最も頻度の高い免疫抑制剤はステロイド薬であり、非HIV-PCP患者では通常他の免疫抑制剤と併用される形でステロイド療法を受けていることが多い。長期および高用量のステロイド薬使用はもちろん、断続的ステロイド薬投与もPCPの発症の重要なリスク要因であることが示唆されている[15]。
  1. 興味深いのは、液性免疫不全に関連すると思われる抗CD20抗体がニューモシスチス肺炎の発症リスクを高めることが多くの報告から明らかであり、B細胞がPCPの感染防御に重要な役割を果たしていると思われることである。リツキシマブを使用した非HIV患者の後ろ向き検討では、ST合剤による予防投与を受けなかった1939.6人・年の追跡症例において、4.13/100人・年のPCPの発症がみられ、うち0.97/100人・年が死亡していた（死亡率23.4％）[16]。
  1. COVID-19患者におけるPCP発症も起こることが報告されており、今後注意すべき病態であると考えられる。COVID-19は一過性かつ可逆性のCD4細胞減少を起こすことが知られており、重症化例ではステロイド薬による免疫抑制療法が行われるため、この期間にP. jiroveciiの保菌状態やPCPの発症に至る症例があることが分かってきた。典型的にはCOVID-19診断の数週後に進行性の多葉性肺炎として発症し予後不良である。PCPとCOVID-19は画像所見で正確に鑑別することが難しいため、臨床的に積極的に疑うことが重要であるとされている[17]。
  1. Tasakaらは基礎疾患として自己免疫疾患、悪性腫瘍、HIV感染をもつPCP患者のBALF中のサイトカイン濃度を測定、比較した[18]。その結果、MCP-1、IL-8, IL-6の濃度が基礎疾患により異なり、いずれも自己免疫疾患の患者で高く、HIV患者で低い傾向にあった。IL-8とMCP-1濃度は酸素化指数(PaO2/FIO2)で示される呼吸不全と負の相関を示しており、過剰な免疫応答が病態悪化と関連している可能性を示すものだった。CRP値がPCPの予後と負の関連を示しているという報告もあり、これも強すぎる免疫応答（過剰免疫）が予後不良と関連している可能性を示唆していると考えられる[19]。
問診・診察のポイント  
  1. 画像所見で両側性に肺門部有意のスリガラス様陰影を呈する肺炎症例においては、常にPCPの可能性を念頭に置くことが重要である。今後は、画像所見上での鑑別の難しいCOVID-19肺炎やその同時発症、COVID-19肺炎に続発するPCP発症の可能性も忘れてはならない。

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薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、 著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
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著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
照屋勝治 : 講演料（塩野義製薬（株））[2025年]
監修：上原由紀 : 特に申告事項無し[2025年]

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