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高尿酸血症・痛風治療薬（薬理）

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著者: 三部篤 岩手医科大学薬学部病態薬理学講座

監修: 中原 保裕 （有）ファーマシューティカルケア研究所

著者校正/監修レビュー済：2022/08/31
参考ガイドライン：
  1. 日本痛風・核酸代謝学会：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版2018　
患者向け説明資料
改訂のポイント：
  1. 本章は、高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版に基づき、全面的に改訂した。
  1. 2020年1月に承認された新規選択的尿酸再吸収阻害薬（selective urate reabsorption inhibitor: SURI）としてドチヌラド（ユリス）について加筆した。

概要・推奨   

  1. 痛風・高尿酸血症の治療の基本戦略としては、急性期治療と慢性期治療に大別される。
  1. 急性期治療としては、（1）高尿酸血症により第一中足趾節（MTP）関節などに発症する急性痛風発作における炎症と疼痛のコントロール、（2）腫瘍崩壊症候群による急性尿酸性腎症がある。
  1. 急性期には痛風発作治療薬およびNSAIDsが用いられる。
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  1. 治療薬の選択に際しては、尿酸クリアランス（CUA）およびクレアチニンクリアランス（Ccr）の測定を行い、腎負荷型（尿酸産生過剰型、腎外排泄低下型）、尿酸排泄低下型、混合型の病型分類に基づいて適切に選択する。
  1. 尿中尿酸排泄量＞0.51 mg/kg/時およびCUA 7.3 mL/分以上の場合の場合を腎負荷型、尿中尿酸排泄量＜0.48 mg/kg/時あるいはCUA 7.3 mL/分未満の場合を尿酸排泄低下型、尿中尿酸排泄量＞0.51 mg/kg/時およびCUA 7.3 mL/分未満の場合を混合型と診断する。腎負荷型では尿酸生成抑制薬、尿酸排泄低下型では尿酸排泄促進薬を第1選択薬とするが、腎障害や尿路結石症の例では、尿酸生成抑制薬を原則とし、尿量を確保して、尿アルカリ化薬の併用を考慮する。
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高尿酸血症の治療薬の作用
高尿酸血症の診断治療の流れ

総論 

高尿酸血症・痛風の治療  
  1. 痛風・高尿酸血症の治療の基本戦略としては、大きく急性期治療と慢性期治療に大別される。
 
急性期治療：
  1. 急性期治療としては、（1）高尿酸血症により第一中足趾節（MTP）関節などに発症する急性痛風発作における炎症と疼痛のコントロール、（2）腫瘍崩壊症候群による急性尿酸性腎症がある。
 
  1. （1）急性痛風発作
  1. 急性痛風発作には、自然免疫系を介して活性化されるインフラマソームによるIL-1βの産生が中心的な役割を担う。従って、インフラマソームやIL-1β阻害薬が痛風発作の特異的治療薬となり得る。しかし、現時点でも標準治療は非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）である。コルヒチンは、インフラマソーム活性化抑制作用が報告されているが、特異性が低く、下痢などの消化器系副作用の点から考えると、発作の前兆期に少量（0.5 mg）を短期間（1回）の投与を行う。
  1. NSAIDsの常用投与あるいはコルヒチン（コルヒチン）の投与により痛風発作が軽快した場合は、速やかに服用を中止する。発作時に血清尿酸値を大きく変動させると、症状が悪化するため、原則的に尿酸降下薬による高尿酸血症の治療は開始しない。すでに尿酸降下薬による高尿酸血症治療が行われている状態で、痛風発作が発症した場合は、そのまま尿酸降下薬による高尿酸血症治療を継続しながら、NSAIDs等を用いる。
  1. 短期間に頻回に痛風発作を繰り返す患者では、「コルヒチンカバー」と呼ばれるコルヒチンの予防的投与が有効である。「コルヒチンカバー」は、発作や発作の予兆の有無に関係なく1日1錠（1 mg）のコルヒチンを継続的に投与する方法である。コルヒチンカバーは1～2カ月間を目安として実施することが多い。
 
高尿酸血症の診断治療の流れ
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出典

日本痛風・核酸代謝学会：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版．診断と治療社、2018、p4
 
  1. （2）腫瘍崩壊症候群による急性尿酸性腎症
  1. 腫瘍崩壊症候群は、巨大な腫瘍が抗がん剤や放射線治療などにより一気に崩壊し、腫瘍細胞の内容物が大量に血液中に放出される結果、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン酸血症、低カルシウム血症などを発症し、その結果急性腎不全、不整脈および痙攣をきたす疾患である。
  1. がん化学療法に伴う高尿酸血症の予防、あるいはその治療には、十分な補液に加えて尿酸生成抑制薬（キサンチンオキシダーゼ阻害薬であるフェブキソスタッドなど）、あるいはAspergillus flavus 由来の尿酸オキシダーゼ（ウリカーゼ）製剤であるラスブリカーゼ（ラスリテック）を用いる。
  1. ラスブリカーゼ（ラスリテック）は、尿酸のアラントインへの変換を触媒する酵素である。アラントインは、尿酸に比べて尿への可溶性が5倍高く、容易に尿中排泄される。大多数の哺乳動物では、アラントインがプリン代謝の最終産物である。しかし、ヒト及び類人猿では、進化の過程で尿酸オキシダーゼが欠損したため、溶解度が低い尿酸がプリン代謝の最終産物であり、高尿酸血症による痛風発作が発症する。ラスブリカーゼ（ラスリテック）は、大量に生成した尿酸をアラントインに酸化し、腎臓からの排出を促す。しかし、その一方で、ラスブリカーゼ（ラスリテック）は高価な点滴注射剤であり、半減期も短いため、かん化学療法に伴う高尿酸血症に対してのみ限的的に保険適用されている。
 
慢性期治療：
  1. 慢性期の高尿酸血症・痛風治療の目的は、痛風関節炎の発作を防ぐことである。この点については、血清尿酸値を4.6〜6.6 mg/dLにコントロールした時が最も発症率が低いとされている。尿酸沈着による併発症である腎障害（痛風腎）や尿路結石を発症、進展させないことはさらに重要である。その上、高尿酸血症・痛風には脂質異常症、高血圧、耐糖能異常、肥満などの生活習慣病が効率に合併することが知られ、こうした合併症が虚血性心疾患、脳血管疾患の発症率を高くしていることが推察されている。したがって、血清尿酸値のコントロールだけでなく、合併症に対する十分な配慮も重要となる。
  1. これらの点も踏まえて、血清尿酸値は6.0 mg/dL以下にコントロールすることが望ましい（目標値としては5.0〜6.0 mg/dL）。
  1. 成人では、1日尿酸産生量の約700 mg のうち 500 mgが尿中に排泄されるため、血清尿酸値は尿中排泄量により大きな影響を受ける。血液中の遊離尿酸は、糸球体で濾過された後、近位尿細管などで再吸収と分泌が行われ、最終的に濾過量の5-10％程度が尿中に排出される。尿中への尿酸排泄量を低化させないため、高尿酸血症患者では、飲水とアルカリ性食品摂取を奨励する。また、生活習慣を制限し、プリン体、単純糖質摂取および飲酒を制限し、適度な運動を奨励する。
 
高尿酸血症の診断治療の流れ
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出典

日本痛風・核酸代謝学会：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版．診断と治療社、2018、p4
 
  1. 薬物治療の方針
  1. 尿酸降下治療薬の対象となるのは、（1）痛風発作の既往や痛風結節などの症状がある場合、（2）腎障害、尿路結節、高血圧、メタボリック症候群などの合併症があって血清尿酸値が8.0 mg/dL 以上の場合、（3）症状も合併症もないが血清尿酸値が9.0 mg/dL以上の場合である。
  1. 治療薬の選択に際しては、尿酸クリアランス（CUA）およびクレアチニンクリアランス（Ccr）の測定を行い、腎負荷型（尿酸産生過剰型、腎外排泄低下型）、尿酸排泄低下型、混合型の病型分類に基づいて適切に選択する。
  1. 尿中尿酸排泄量＞0.51 mg/kg/時およびCUA 7.3 mL/分以上の場合を腎負荷型、尿中尿酸排泄量＜0.48 mg/kg/時あるいはCUA 7.3 mL/分未満の場合を尿酸排泄低下型と診断する。尿中尿酸排泄量＞0.51 mg/kg/時およびCUA 7.3 mL/分未満の場合を混合型と診断する。腎負荷型では尿酸生成抑制薬、尿酸排泄低下型では尿酸排泄促進薬を第1選択薬とするが、腎障害や尿路結石症の例では、尿酸生成抑制薬を原則とし、尿量を確保して、尿アルカリ化薬の併用を考慮する。
 
高尿酸血症・痛風治療薬：
高尿酸血症の治療薬の作用
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出典

中原保裕：薬理学の基本がわかる　薬が効くしくみ．ナツメ社、2013．p139（一部改変）
 
  1. 急性期には痛風発作治療薬およびNSAIDsが用いられる。
  1. 腫瘍崩壊症候群では、尿酸生成抑制薬、あるいはラスブリカーゼを用いる。
  1. 慢性期の高尿酸血症・痛風治療薬としては、尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬、尿酸分解酵素薬、アシドーシス治療などが用いられる。
  1. 尿酸生成抑制薬であるアロプリノール（ザイロリック）、フェブキソスタット（フェブリク）、トピロキソスタット（トピロリック、ウリアデック）や、尿酸排泄促進薬であるプロベネシド（ベネシッド）、ベンズブロマロン（ユリノーム）は、痛風および高尿酸血症に保険適用がある。一方、尿酸分解酵素薬であるラスブリカーゼ（ラスリテック）は、がん化学療法に伴う高尿酸血症が保険適用である。
  1. 新規選択的尿酸再吸収阻害薬（selective urate reabsorption inhibitor: SURI）としてドチヌラド（ユリス）がある。
 
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出典

中原保裕：薬理学の基本がわかる　薬が効くしくみ．ナツメ社、2013．p137（一部改変）
 
  1. 薬剤選択：
  1. 尿酸降下治療薬の対象となるのは、（1）痛風発作の既往や痛風結節などの症状がある場合、（2）腎障害、尿路結節、高血圧、メタボリック症候群などの合併症があって血清尿酸値が8.0 mg/dL 以上の場合、（3）症状も合併症もないが血清尿酸値が9.0 mg/dL以上の場合である。
  1. 尿酸排泄低下型の高尿酸血症では尿酸排泄促進薬を、尿酸生成過剰型では生成抑制薬を第1選択とする考え方もあるが、排泄薬を使用する際には尿のアルカリ化が必要で痛風結節、尿路結石、腎障害がある場合には禁忌である。
  1. また、高血圧を合併しているときは、アンジオテンシンⅡ・AT1受容体遮断薬（ARB）であるロサルタン（ニューロタン）も尿酸を低下する効果を認めているため、選択肢の1つである。
  1. なお、急性の痛風発作が落ち着くまで、予防治療は開始すべきでなく、落ち着き次第治療を開始する。
 
腫瘍崩壊症候群の予防治療：
  1. まずは、腫瘍崩壊症候群発症に対する正確なリスク評価を行い、リスクごとに適切な予防を行うことが重要である。（リスク評価詳細については 腫瘍崩壊症候群 を参照にしてほしい）
  1. 低リスク患者：
  1. 低リスク患者に対しては、補液を行いながら、適宜バイタル、抗癌剤開始24時間ごとに尿量、血液検査（電解質、クレアチニン、尿酸など）のモニタリングを行う。
  1. 中間リスク患者：
  1. 中間リスク患者に対しては、大量補液とアロプリノール投与を行い、抗癌剤開始後8～12時間ごとにバイタル、尿量、血液検査（電解質、クレアチニン、尿酸など）のモニタリングを行う。
  1. 高リスク患者：
  1. 高リスク患者に対しては、大量輸液と化学療法の4時間前のラスブリカーゼ投与を行い、24時間心電図モニタリングを行い、抗癌剤開始後6～8時間ごとに尿量、血液検査（電解質、クレアチニン、尿酸など）の厳重なモニタリングを行う。
 

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薬剤監修について：
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也　以下、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光および日本医科大学多摩永山病院 副薬剤部長 林太祐による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
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尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
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（詳細はこちらを参照）
著者のCOI（Conflicts of Interest）開示:
三部篤 : 特に申告事項無し[2024年]
監修：中原 保裕 : 原稿料（学研）[2024年]

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