カルベニン点滴用0.25g、他

効能・効果

• ＜適応菌種＞

  • パニペネムに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、プロビデンシア属、インフルエンザ菌、シュードモナス属、緑膿菌、バークホルデリア・セパシア、ペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス属、プレボテラ属

• ＜適応症＞

  • 敗血症、感染性心内膜炎、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎（急性症、慢性症）、精巣上体炎（副睾丸炎）、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、バルトリン腺炎、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、眼窩感染、眼内炎（全眼球炎を含む）、中耳炎、副鼻腔炎、化膿性唾液腺炎、顎骨周辺の蜂巣炎、顎炎

用法・用量

• 成人には通常、パニペネムとして1日1g（力価）を2回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。
  なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症または難治性感染症には、1日2g（力価）まで増量し2回に分割し投与することができる。ただし、成人に1回1g（力価）投与する場合は60分以上かけて投与すること。
  小児には通常、パニペネムとして1日30～60mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。
  なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症または難治性感染症には、1日100mg（力価）/kgまで増量し3～4回に分割して投与できる。ただし、投与量の上限は1日2g（力価）までとする。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者［9.1.1参照］

• 2.2　バルプロ酸ナトリウム投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　カルバペネム系、ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）［2.1参照］

9.1.2　本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者

9.1.3　経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

9.1.4　中枢神経障害のある患者

痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい。［11.1.4参照］

9.2　腎機能障害患者

痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい。［11.1.4、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

肝障害が悪化するおそれがある。［11.1.6参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

低出生体重児、新生児に対する臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

高齢者とそれ以外の成人では副作用に差がみられなかったが、高齢者には次の点に注意して投与すること。

・本剤は腎排泄型薬剤であるので、血中濃度が高く推移する傾向にある。

・類薬で、ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれるとの報告がある。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。［11.1.1参照］

・事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認すること。

・投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。

・投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。

8.2　急性腎障害等の重篤な腎機能障害、劇症肝炎等の重篤な肝機能障害、黄疸、無顆粒球症、汎血球減少症、溶血性貧血があらわれることがあるので、定期的に検査を行うこと。［11.1.3、11.1.6、11.1.7参照］

8.3　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤溶解時、溶液は無色から微黄色澄明を呈するが、色の濃淡は本剤の効力には影響しない。

14.1.2　溶解後は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも室温保存で6時間以内に使用すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、中耳炎、副鼻腔炎＞

「抗微生物薬適正使用の手引き」を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

＜成人＞

健康成人男性に本剤を単回点滴静注したときのパニペネムの血漿中濃度を図に示す。パニペネムのCmax、AUCは本剤の投与量に比例して増加した。半減期は本剤の投与量に関係なく、パニペネムで約70分、ベタミプロンで約40分であった。

本剤単回投与時のパニペネムの血漿中濃度（成人）

＜小児＞

腎機能正常な小児に本剤を単回点滴静注したときのパニペネムの血漿中濃度を図に示す。パニペネムのCmax、AUCは本剤の投与量に比例して増加した。半減期は本剤の投与量に関係なく、パニペネムで約60分、ベタミプロンで約30分であった。

本剤単回投与時のパニペネムの血漿中濃度（小児）

16.1.2　反復投与

健康成人男性5例にパニペネム500mg（力価）／ベタミプロン500mgを1日2回5日間、計9回（5日目のみ1日1回投与）反復点滴静注（点滴時間60分）したときの薬物動態パラメータを表に示す。

パニペネム
Cmax（μg/mL） Vd（L/body） t1/2α（hr） t1/2β（hr） AUC（μg・hr/mL） CL（L/hr） 初回投与後 23.32±2.90 20.12±3.51 0.37±0.18 1.07±0.21 39.42±4.72 12.83±1.56 最終回投与後 26.24±2.27 23.63±7.41 0.39±0.14 1.27±0.35 40.27±3.89 12.50±1.12
n＝5、mean±SD

ベタミプロン
Cmax（μg/mL） Vd（L/body） t1/2α（hr） t1/2β（hr） AUC（μg・hr/mL） CL（L/hr） 初回投与後 14.10±1.56 34.99±13.60 0.13±0.05 0.81±0.24 17.70±1.74 28.46±2.67 最終回投与後 16.19±1.60 26.89±3.07 0.12±0.04 0.71±0.05 19.47±3.04 26.13±3.59
n＝5、mean±SD

16.3　分布

16.3.1　組織移行

本剤を各種疾患患者に点滴静注したとき、喀痰、前立腺、胆汁、子宮・卵巣・卵管、骨盤死腔液、前房水、皮膚、中耳・上顎洞粘膜・扁桃組織、口腔組織、唾液、髄液などへの移行が認められた。

16.3.2　血清蛋白結合率

パニペネム^注1）で7.0±4.5％、ベタミプロン^注2）で73.1±1.6％であった。

注1）健康成人男性5例にパニペネム500mg（力価）／ベタミプロン500mgを1日2回5日間、計9回（5日目のみ1日1回投与）反復点滴静注（点滴時間60分）

注2）健康成人男性4例にパニペネム1,000mg（力価）／ベタミプロン1,000mgを1日2回5日間、計9回（5日目のみ1日1回投与）反復点滴静注（点滴時間60分）

16.5　排泄

パニペネム及び代謝物はいずれも主として腎臓から排泄された。健康成人男性5例にパニペネム500mg（力価）／ベタミプロン500mg、60分点滴静注後24時間までの尿中排泄率は、パニペネムとして約30％、β-ラクタム環が開裂した代謝物として約50％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

(1)クレアチニンクリアランス値（CLcr）により群分けし、パニペネム500mg（力価）／ベタミプロン500mgを単回点滴静注（点滴時間60分）したとき、腎機能の低下に伴いパニペネムが血中に長く滞留し、半減期の延長、尿中排泄の遅延が認められた。［9.2参照］

パニペネム
CLcr（mL/min） n Cmax（μg/mL） t1/2（hr） AUC（μg・hr/mL） 尿中排泄率注3）（％） 60≦CLcr 5 30.76±14.94 1.42±0.18 53.46±18.78 35.46±8.72 30≦CLcr＜60 5 27.78±8.08 1.78±0.49 61.47±6.59 28.04±19.95 CLcr＜30 6 25.97±8.93 3.94±1.09 126.05±33.81 11.86±6.83
mean±SD、注3）24時間尿中排泄率

ベタミプロン
CLcr（mL/min） n Cmax（μg/mL） t1/2（hr） AUC（μg・hr/mL） 尿中排泄率注4）（％） 60≦CLcr 5 18.08±13.85 0.71±0.15 20.40±15.94 98.48±12.12 30≦CLcr＜60 5 20.46±7.72 1.31±0.76 37.61±26.67 73.03±12.85 CLcr＜30 6 25.81±4.11 5.77±1.99 194.67±69.84 82.53±16.88
mean±SD、注4）24時間尿中排泄率

(2)血液透析（HD）患者8例にパニペネム500mg（力価）／ベタミプロン500mgを単回点滴静注（点滴時間60分）し、投与終了後直ちに4時間のHDを施行した場合とHDを施行しない場合の血中濃度を検討した。Cmaxは健康成人と比較してパニペネムが約1.9倍、ベタミプロンが約3.8倍と上昇した。非HD施行時の全身クリアランス（CL）は健康成人に比較し減少したが、HDの施行により健康成人とほぼ同程度となった。消失相半減期（t_1/2）及びAUCはHDにより大きく影響を受けた。

パニペネム
Cmax（μg/mL） t1/2（hr） AUC（μg・hr/mL） CL（L/hr） HD施行時 45.7±8.84 1.04±0.129 78.2±9.16 9.53±1.26 非HD施行時 46.4±5.29 2.84±0.248 172±13.9 2.92±0.238
n＝8、mean±SD

ベタミプロン
Cmax（μg/mL） t1/2（hr） AUC（μg・hr/mL） CL（L/hr） HD施行時 53.0±9.18 2.24±0.282 630±439 4.18±0.643 非HD施行時 54.3±5.50 30.8±26.0 1898±1628 0.615±0.511
n＝8、mean±SD

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
バルプロ酸ナトリウム デパケン、 バレリン等 ［2.2参照］	バルプロ酸の血中濃度が低下し、てんかんの発作が再発することがある。	肝臓において、本剤がバルプロ酸のグルクロン酸抱合代謝を亢進すると考えられている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック（0.1％未満）、アナフィラキシー（頻度不明）

ショック、アナフィラキシー（不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗等）を起こすことがある。［8.1、15.2参照］

11.1.2　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.3　急性腎障害（頻度不明）

急性腎障害等の重篤な腎機能障害があらわれることがある。［8.2参照］

11.1.4　痙攣（頻度不明）、意識障害（頻度不明）

痙攣、意識障害等の中枢神経症状があらわれることがある。［9.1.4、9.2参照］

11.1.5　偽膜性大腸炎（頻度不明）

偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（初期症状：腹痛、頻回の下痢）があらわれることがある。

11.1.6　劇症肝炎（頻度不明）、肝障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）［8.2、9.3参照］

11.1.7　無顆粒球症（頻度不明）、汎血球減少症（頻度不明）、溶血性貧血（頻度不明）［8.2参照］

11.1.8　間質性肺炎（頻度不明）、PIE症候群（頻度不明）

発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、PIE症候群があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.9　血栓性静脈炎（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～10％未満	1％未満	頻度不明
過敏症		発疹、発熱、そう痒、蕁麻疹
血液	好酸球増多、 血小板増多	白血球減少、 血小板減少、 好塩基球増多	貧血、顆粒球減少
肝臓	ALT上昇、 AST上昇、 ALP上昇、 γ-GTP上昇、 LDH上昇	LAP上昇、尿ウロビリノーゲン上昇、黄疸	肝機能障害
腎臓		BUN上昇、血清クレアチニン上昇、クレアチニンクリアランス低下
消化器		下痢、嘔気、嘔吐、食欲不振
菌交代症		口内炎	カンジダ症
ビタミン欠乏症			ビタミンK欠乏症状（低プロトロンビン血症、出血傾向等）、ビタミンB群欠乏症状（舌炎、口内炎、食欲不振、神経炎等）
その他		頭痛	浮腫