ゼヴァリンインジウム（111In）静注用セット

• ゼヴァリンイットリウム（90Y）静注用セット

効能・効果

• イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）の集積部位の確認

用法・用量

• 本セットの注射液調製用無菌バイアルに適量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液と塩化インジウム（¹¹¹In）溶液（イブリツモマブ　チウキセタン用）145MBqを入れ，これにイブリツモマブ　チウキセタン溶液1.0mLを加えて混和し，適量の注射液調製用緩衝液を加えてインジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液とする．（「適用上の注意」の項参照）
  通常，成人には，リツキシマブ（遺伝子組換え）を点滴静注後，速やかに，インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）として130MBqを，静脈内に10分間かけて投与する．

次の患者には投与しないこと

• 本品の成分，マウスタンパク質由来製品又はリツキシマブ（遺伝子組換え）に対する重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照］

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

骨髄のリンパ腫浸潤率が25％以上の患者［血液毒性が強くあらわれるおそれがある．］

骨髄機能低下のある患者［血液毒性が強くあらわれるおそれがある．なお，好中球数1,200/mm³未満又は血小板数100,000/mm³未満の患者における投与経験はない．「臨床成績」の項参照］

感染症（敗血症，肺炎，ウイルス感染等）を合併している患者［免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある．］

骨髄移植や末梢血幹細胞移植などの造血幹細胞移植治療を受けた患者，骨髄の25％以上に外部放射線照射を受けた患者［骨髄機能をより強く抑制するおそれがある．］

抗凝固剤又は抗血栓剤を投与している患者，出血又は出血傾向のある患者［出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある．］

マウスタンパク質由来製品の投与歴のある患者［ヒト抗マウス抗体による過敏反応がおこるおそれがある．］

薬物過敏症の既往歴のある患者

アレルギー素因のある患者

重要な基本的注意

本品投与後に，汎血球減少症，白血球減少症，血小板減少症，好中球減少症，貧血があらわれることがあるので，頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること．（「重大な副作用」の項参照）

妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には，投与後12ヵ月間は避妊させること．［イットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与後，精巣で有意に高い放射線量が検出されている．］

適用上の注意

調製時

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液の調製

準備

本品は，標識作業を開始する前に常温にもどし，全てのバイアルのゴム栓をアルコール又は適切な消毒液を含む脱脂綿等で拭く．減衰表（「有効成分に関する理化学的知見」の項参照）及び表示された検定日時における放射能から，塩化インジウム（¹¹¹In）溶液（イブリツモマブ　チウキセタン用）の放射能濃度（MBq/mL）を算出し，145MBqとなる溶液量を求める．

ステップ1

適切な容量の注射筒を用い，ステップ2で使用する塩化インジウム（¹¹¹In）溶液（イブリツモマブ　チウキセタン用）量の1.2倍量の注射液調製用酢酸ナトリウム溶液を分取し，注射液調製用無菌バイアルのバイアル壁に静かにつたわせ分注する．

ステップ2

遮蔽された1mL用注射筒を用い，145MBqの塩化インジウム（¹¹¹In）溶液（イブリツモマブ　チウキセタン用）を遮蔽された注射液調製用無菌バイアルに分注し，泡立てたり攪拌しないよう静かに混和する．

ステップ3

2.5mL用注射筒を用い，イブリツモマブ　チウキセタン溶液1.0mLを分取し，注射液調製用無菌バイアルに分注し，泡立てたり攪拌しないよう静かに混和した後，30分間放置する．

ステップ4

ステップ1～3で加えた注射液調製用酢酸ナトリウム溶液，塩化インジウム（¹¹¹In）溶液（イブリツモマブ　チウキセタン用）及びイブリツモマブ　チウキセタン溶液の液量の合計を10mLから引いた値を注射液調製用緩衝液の液量とする．10mL用注射筒を用い，計算された液量の注射液調製用緩衝液を分取し，注射液調製用無菌バイアルに注入し，泡立てたりしないよう静かに転倒混和する．患者に投与するまで2～8℃にて保存する．

標識率の算出（図1　標識率の算出方法　参照）

本品の標識調製後，以下の手順にて標識率を算出し，標識率が95％未満である場合には投与しないこと．

ステップ1

本品用の薄層板（Biodex Medical Systems社製：Tec-Control）を準備する．展開溶媒（0.9％　NaCl溶液）適量を展開用バイアルに分注する．

ステップ2

室温下，1mL用注射筒を用いてインジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液を少量分取し，1～100倍に適宜希釈する．希釈したインジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液約3μLを3枚の薄層板の原点（薄層板の下端から1cm）にスポットする．

ステップ3

スポットが溶媒に接触しないよう注意しながら，展開用バイアルに薄層板を入れ，溶媒先端位置（薄層板の下端から5cm）まで溶媒を展開する．展開中は薄層板が展開用バイアルの内壁に接触しないよう注意する．

ステップ4

展開後，薄層板を切断位置（薄層板の下端から3cm）で切断する．分離された薄層板No.1（下側）と薄層板No.2（上側）を各々測定用チューブに入れ，ガンマカウンターなど適切な放射線測定機器（測定エネルギー範囲：例えば140～550keV）により1分間のカウント数を計測する．

ステップ5

得られたカウント数から以下の式を用いて標識率を算出し，3枚の平均値として95％以上の値が得られた場合に適合とする．標識率が95％未満の場合には再度測定を行う．再測定の結果，標識率が95％未満の場合には投与に用いない．

標識率（％）＝薄層板No.1のカウント数／（薄層板No.1のカウント数＋薄層板No.2のカウント数）×100

図1　標識率の算出方法

投与時

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液は，標識調製後直ちに使用しない場合は2～8℃にて保存し，12時間以内に使用すること．

他剤との混注はしないこと．

血管外に漏出させないよう注意すること．血管外漏出の症状が見られた場合には，直ちに投与を中止すること．

ゼヴァリン　イットリウム（⁹⁰Y）静注用セットを用いた治療における本品の使用は，通常，以下のスケジュールで実施する．

1日目

リツキシマブ（遺伝子組換え）250mg/m²を点滴静注し，点滴終了後4時間以内に，インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液として130MBqを静脈内に10分間かけて1回投与する．

3～4日目

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与の48～72時間後にガンマカメラによる撮像を行い，イットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与の適切性を確認する．適切性の評価が不確定な場合は，1日以上の間隔をあけて追加撮像を実施し，再度適切性の検討を実施する．

7～9日目

リツキシマブ（遺伝子組換え）250mg/m²を点滴静注し，点滴終了後4時間以内にイットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液を静脈内に10分間かけて1回投与する．

標識率が95％未満のインジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液は使用しないこと．［有効性及び安全性は確立していない．］

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液の投与に際しては，以下の事項に留意すること．

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液の投与量は，適切に校正された放射線測定器にて，投与の直前に確認すること．

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液の投与は0.22ミクロン径の静注フィルター（蛋白低吸着性）を介して10分間かけて静注すること．急速静注はしないこと．その後，10mL以上の生理食塩液を同じ注射筒及び静注ラインを通じて静注すること．

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与48～72時間後の撮像にて，以下のいずれかの所見が認められた場合は，異常な生体内分布とみなす．異常な生体内分布が明らかになった場合にはイットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与しないこと．

顕著な骨髄へのびまん性の取り込みが認められる（長管骨及び肋骨の明瞭な描出を特徴とする骨シンチグラムにおけるスーパースキャンに類似した画像）．

網内系への取り込みを示す肝臓及び脾臓及び骨髄への強い局在化が認められる．

以下のような，腫瘍の浸潤がみられない正常臓器への取り込みの増強が認められる．

肝臓よりも強い正常肺へのびまん性の取り込み

後面像で，肝臓よりも強い腎臓への取り込み

肝臓よりも強い正常腸管への取り込み（経時的変化がみられないもの）

インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）は，イットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）の集積部位を確認するものであり，腫瘍に対する有効性は得られない．

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること．

妊婦，産婦，授乳婦等への投与

妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので，妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと．［イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）を用いた動物での生殖・催奇形性試験は実施されていないが，ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている．］

授乳中の投与に関する安全性は確立していないので，授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること．［ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている．］

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない．［使用経験がない．］

薬物動態

血中動態

非ホジキンリンパ腫患者に，インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液129.5MBq～185MBqを投与した場合の¹¹¹Inの放射能の薬物動態パラメーター，並びに¹¹¹Inの放射能の血中濃度推移から推定したイットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液を投与したときの⁹⁰Yの放射能の薬物動態パラメーターを以下に示す．

放射性核種 投与量 パラメーター N 平均±SD 中央値 111In 129.5-185MBq 実効AUC［h］ 9 39.3±5.2 40.0 実効t1/2［h］ 38.6±4.4 38.4 90Y 11.1MBq/kg 実効AUC［h］ 4 38.0±4.2 39.4 実効t1/2［h］ 34.7±2.1 34.8 90Y 14.8MBq/kg 実効AUC［h］ 5 38.2±6.0 36.3 実効t1/2［h］ 39.3±4.3 37.9 90Y 全患者 実効AUC［h］ 9 38.1±5.0 38.8 実効t1/2［h］ 37.2±4.1 37.1

実効AUC及び実効t1/2：生物学的半減期と物理学的半減期の両方で消失する血中放射能濃度のAUC及びt1/2

吸収線量

MIRD法により計算した吸収線量は次のとおりである．

臓器・組織 mGy/MBq イットリウム（90Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え） インジウム（111In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え） N 中央値 範囲 N 中央値 範囲 副腎 9 0.5 0.3－0.7 9 0.23 0.2－0.3 脳 9 0.5 0.3－0.7 9 0.10 0.1－0.2 胸部 9 0.5 0.3－0.7 9 0.11 0.1－0.2 胆のう壁 9 0.5 0.3－0.7 9 0.27 0.2－0.4 下部大腸 9 2.0 1.4－3.6 9 0.34 0.2－0.4 小腸 9 1.7 1.1－3.2 9 0.29 0.2－0.4 胃 9 0.5 0.3－0.7 9 0.19 0.1－0.3 上部小腸 9 2.0 1.2－3.6 9 0.34 0.2－0.5 心臓壁 9 1.8 1.0－3.6 9 0.31 0.2－0.6 腎臓 9 2.3 1.4－4.3 9 0.34 0.2－0.5 肝臓 9 3.3 2.7－6.4 9 0.50 0.4－0.9 肺 9 2.8 1.8－4.6 9 0.30 0.2－0.5 筋肉 9 0.5 0.3－0.7 9 0.14 0.1－0.2 卵巣 5 0.6 0.5－0.7 5 0.26 0.2－0.3 膵臓 9 0.5 0.3－0.7 9 0.23 0.2－0.3 赤色骨髄 9 1.9 1.7－3.2 9 0.24 0.2－0.4 骨表面 9 1.4 1.2－2.1 9 0.27 0.2－0.4 皮膚 9 0.5 0.3－0.7 9 0.08 0.1－0.1 脾臓 9 2.3 1.0－5.3 9 0.35 0.1－0.6 精巣 4 3.6 2.8－5.1 4 0.30 0.2－0.4 胸腺 9 0.5 0.3－0.7 9 0.16 0.1－0.2 甲状腺 9 0.5 0.3－0.7 9 0.12 0.1－0.2 膀胱壁 9 0.7 0.5－0.9 9 0.19 0.1－0.2 子宮 5 0.6 0.5－0.7 5 0.22 0.2－0.3 全身 9 0.8 0.5－1.1 9 0.16 0.1－0.2

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
生ワクチン又は弱毒生ワクチン	接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う．	Bリンパ球傷害作用により発病するおそれがある．
不活化ワクチン	ワクチンの効果を減弱させるおそれがある．	Bリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある．
免疫抑制剤	発熱などの感染症（細菌及びウイルスなど）に基づく症状が発現した場合は適切な処置を行う．	過度の免疫抑制作用による感染症誘発のおそれがある．

骨髄抑制（頻度不明）

汎血球減少症，白血球減少症，血小板減少症，好中球減少症（発熱性好中球減少症を含む），リンパ球減少症，赤血球減少症，貧血があらわれる又は増悪することがあるので，治療後は頻回に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること．異常が認められた場合にはG-CSF製剤投与や輸血など適切な処置を行うこと．なお，国内試験結果より，血球減少は遅延性であり，約2ヵ月後に最低値となり，1～3週間で軽快する．（「臨床成績」の項参照）

重篤な皮膚障害（頻度不明）

紅皮症（はく脱性皮膚炎），皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群），天疱瘡様症状，中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）などの重篤な皮膚粘膜反応が発現することがあるので，紅斑，水疱，そう痒，粘膜疹などがあらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと．

感染症（頻度不明）

敗血症，肺炎等の重篤な感染症があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には適切な処置を行うこと．

下記の副作用があらわれることがあるので，このような場合には適切な処置を行うこと．

	5％以上	5％未満	頻度不明
精神神経系	頭痛，浮動性めまい，不眠症		不安
消化器	便秘，口内炎，悪心，下痢，胃不快感，嘔吐，上腹部痛，消化不良，食欲不振	腹痛，肛門周囲痛
循環器		高血圧	頻脈
呼吸器	咳嗽，上気道の炎症，呼吸困難，咽喉頭疼痛，咽頭不快感，鼻咽頭炎	アレルギー性鼻炎，咽頭炎	鼻炎，肺炎，咽喉刺激感
血液	ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減少，皮下出血，点状出血	紫斑	出血
泌尿器	膀胱炎		尿路感染
皮膚		帯状疱疹，毛包炎	多汗
肝臓	血中ビリルビン増加，ALT（GPT）上昇，AST（GOT）上昇
腎臓	血尿
過敏症		発疹，蕁麻疹，潮紅	そう痒症
その他	発熱，疲労，倦怠感，鼻出血，低アルブミン血症，LDH上昇	熱感，単純ヘルペス，高カルシウム血症，ほてり，血中アルブミン減少	悪寒，インフルエンザ症候群，疼痛，背部痛，頸部痛，腫瘍痛，関節痛，筋痛，口腔内モニリア症，末梢性浮腫