製品名 カレトラ配合錠

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一般名
Lopinavir
Ritonavir
薬効分類
抗ウイルス薬
 >抗HIV薬
価格
1錠:319.9円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • HIV感染症

用法・用量

  • 通常,成人にはロピナビル・リトナビルとして1回400mg・100mg(2錠)を1日2回,又は1回800mg・200mg(4錠)を1日1回経口投与する.
    なお,体重40kg以上の小児にはロピナビル・リトナビルとして1回400mg・100mg(2錠)を1日2回投与できる.
    本剤は,食事の有無にかかわらず投与できる.
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 次の薬剤を投与中の患者

    ピモジド,エルゴタミン酒石酸塩,ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩,エルゴメトリンマレイン酸塩,メチルエルゴメトリンマレイン酸塩,ミダゾラム,トリアゾラム,バルデナフィル塩酸塩水和物,シルデナフィルクエン酸塩(レバチオ),タダラフィル(アドシルカ),ブロナンセリン,アゼルニジピン,リバーロキサバン,ロミタピドメシル酸塩,リオシグアト,ボリコナゾール,グラゾプレビル水和物〔「相互作用」の項参照〕
  • 腎機能又は肝機能障害のある患者で,コルヒチンを投与中の患者〔「相互作用」の項参照〕
副作用
次のような症状があらわれた場合には,投与を中止するなど適切な処置を行うこと.これら副作用との因果関係は確立されていない.
高血糖,糖尿病(頻度不明)
高血糖,糖尿病及び糖尿病の悪化があらわれることがある.〔HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の患者に糖尿病,糖尿病の悪化及び高血糖があらわれたとの報告がある.一部の例ではインスリン又は経口糖尿病薬の投与開始や用量調節が必要となった.一部では糖尿病性ケトアシドーシスがあらわれている.HIVプロテアーゼ阻害薬を中止した例の一部では,高血糖が持続した.〕
膵炎(頻度不明)
膵炎があらわれることがある.〔嘔気,嘔吐,腹痛等の臨床症状や血清リパーゼ,アミラーゼ,トリグリセリド等の検査値異常があらわれた場合は膵炎を疑うこと.〕
出血傾向(頻度不明)
HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の血友病の患者において突発性の出血性関節症をはじめとする出血事象の増加が報告されている.このような症状があらわれた場合には血液凝固因子を投与するなど適切な処置を行うこと.
肝機能障害,肝炎(頻度不明)
肝機能障害,肝炎があらわれることがあるので,観察を十分に行うこと.
徐脈性不整脈(頻度不明)
徐脈性不整脈(洞徐脈,洞停止,房室ブロック)があらわれることがある.
中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN),皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群),多形紅斑(頻度不明)
中毒性表皮壊死融解症,皮膚粘膜眼症候群,多形紅斑があらわれることがある.
注意

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

肝機能障害のある患者〔本剤は主に肝臓で代謝されるため,高い血中濃度が持続するおそれがある.また,B型肝炎,C型肝炎,トランスアミナーゼの上昇を合併している患者では肝機能障害を増悪させるおそれがある.〕
血友病及び著しい出血傾向を有する患者〔HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の血友病の患者において突発性の出血性関節症をはじめとする出血事象の増加が報告されている.〕
器質的心疾患及び心伝導障害(房室ブロック等)のある患者,PR間隔を延長させる薬剤(ベラパミル塩酸塩,アタザナビル硫酸塩等)を使用中の患者〔本剤は軽度の無症候性PR間隔の延長が認められている(「薬物動態」の項参照).〕

重要な基本的注意

本剤の使用に際しては,患者又はそれに代わる適切な者に,次の事項についてよく説明し同意を得た後,使用すること.
本剤はHIV感染症の根本的治療薬ではないことから,日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので,本剤投与開始後の身体状況の変化については,すべて担当医に報告すること.
本剤の長期投与による影響については,現在のところ不明であること.
本剤による治療が,性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV感染の危険を減少させることは明らかではないこと.
本剤投与開始後,担当医の指示なしに用量を変更したり,服用を中止したりしないこと.
本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため,服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること(「相互作用」の項参照).また,本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合,事前に担当医に相談すること.
本剤は,チトクロームP450(CYP3A)に対する競合的阻害作用により,種々の薬剤との相互作用が報告されている.経口抗凝血剤(ワルファリンカリウム等),免疫抑制剤(シクロスポリン,タクロリムス水和物等)等治療域の狭い他の薬剤を併用する場合,併用薬剤の血中濃度のモニターや診察の回数を増やすなど慎重に投与すること(「相互作用」の項及び「薬物動態」の項参照).
HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の患者において糖尿病の発症や悪化,もしくは高脂血症(コレステロール,トリグリセリドの上昇)が報告されているので,定期的な検査等を行うこと.
本剤の使用例で著しいトリグリセリド上昇を伴う膵炎が報告されている.血清リパーゼ,アミラーゼ,トリグリセリド等の定期的な検査を行うこと.
本剤は肝臓で代謝されるため,特に肝機能障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので定期的に肝機能検査値や薬物血中濃度測定等を行い,慎重に投与すること.また肝機能障害のない患者においても使用期間の長短を問わず定期的な肝機能検査値等の測定を行い,観察を十分に行うこと.
HIVプロテアーゼ阻害薬にて治療中の血友病の患者において突発性の出血性関節症をはじめとする出血事象の増加が報告されている.
本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で,免疫再構築症候群が報告されている.投与開始後,免疫機能が回復し,症候性のみならず無症候性日和見感染(マイコバクテリウムアビウムコンプレックス,サイトメガロウイルス,ニューモシスチス等によるもの)等に対する炎症反応が発現することがある.また,免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患(甲状腺機能亢進症,多発性筋炎,ギラン・バレー症候群,ブドウ膜炎等)が発現するとの報告があるので,これらの症状を評価し,必要時には適切な治療を考慮すること.

用法用量に関連する使用上の注意

本剤の吸収に影響を与えるおそれがあるので,本剤を噛んだり砕いたりせずそのまま服用すること.
併用薬剤の用法・用量,使用上の注意については,それらの薬剤の製品情報を参照すること.
1日1回投与は薬剤耐性検査を実施した上でロピナビル由来の耐性変異数が2以下の場合に限ること(耐性変異数が3以上の場合の成人1日1回投与データが少ない(「薬効薬理」の項参照)).
本剤との併用によりロピナビルの血中濃度が低下するおそれのある薬剤(カルバマゼピン,フェノバルビタール,フェニトイン,ネビラピン,エファビレンツ,ネルフィナビル等)と併用する場合には,1日2回投与とすること(「相互作用」の項参照).

高齢者への投与

高齢者における薬物動態については十分な検討がなされていない.高齢者への投与に際しては生理機能の低下及び合併症,併用薬剤等に注意すること.

妊婦,産婦,授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には,治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること.〔動物実験(ラット)では,ロピナビルとリトナビル(2:1)を最大耐量で投与し,推奨臨床用量で到達しうる濃度よりやや低い血中濃度に到達させたが,妊孕性への影響は認めなかった.
妊娠動物(ラット及びウサギ)にロピナビル・リトナビルを投与した試験では,投与に関連した形成異常を認めなかった.ラットにおける検討では,母動物に毒性があらわれる用量(100mg/kg/日・50mg/kg/日)において,発生毒性(吸収胚,胎児生存率の低下,胎児体重の低下,骨格変異及び骨化遅延の発現率上昇)が認められた.周産期ラットにおいては発生毒性(生後21日目までの胎児生存率低下)が認められた.ウサギにおける検討では,母動物に毒性があらわれる用量(80mg/kg/日・40mg/kg/日)において,発生毒性を認めなかった.〕
授乳婦に投与する場合には,授乳を中止させること.〔米国疾病管理センター(CDC)は,HIV伝播を避けるため,HIV陽性の母親は授乳を避けるよう勧告している.ロピナビルは乳汁に移行することが報告されている(ラット).ヒト乳汁への本剤の移行は不明である.〕
米国DHHSガイドライン(2014年5月版)は,妊婦に対して1日1回投与をすべきでないとしている.

小児等への投与

6ヵ月未満の乳児に対する安全性は確立していない.12歳未満のHIV感染症小児に対する使用経験は少ないが,有害事象の発生状況においては成人との差は認められていない.
体重40kg未満の小児には本剤の液剤を使用すること.

薬物動態

<外国人による成績(参考)>
薬物動態
男性健康被験者及びHIV陽性患者に対しリトナビルの併用の有無によりロピナビルの薬物動態を検討したところ,健康被験者-患者間で差を認めなかった.ロピナビルは主にCYP3Aにより代謝される.リトナビルはCYP3Aにおけるロピナビルの代謝を競合的に阻害することでロピナビルの血中濃度を上昇させる.ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BIDを投与したHIV陽性患者におけるロピナビルの定常期血中濃度は,リトナビル濃度の15~20倍であった.(ロピナビルの各パラメータ:AUC=160μg・hr/mL,Cmax=9.58±4.41μg/mL,Cmin=3.83±3.44μg/mL,Tmax=3±2hr)リトナビルの血中濃度は,リトナビル600mg BIDを投与した場合の血中濃度の7%未満であった.ロピナビルのin vitro EC50は,リトナビルの約10分の1である.すなわち本剤の抗ウイルス活性は,ロピナビルによるものである.
HIV陽性成人患者21名に対し,ロピナビル・リトナビル400mg・100mgを1日2回,3~4週間にわたり投与した場合のロピナビルとリトナビルの定常状態血中濃度の平均値を下図に示す.
ロピナビル・リトナビルの錠剤2錠(1錠あたり200mg・50mg)投与で得られる血中濃度は食後投与のロピナビル・リトナビルカプセル剤3カプセル(1カプセルあたり133mg・33mg)と同等であり,薬物動態に差は認められなかった.
食事が経口投与に及ぼす影響
ロピナビル・リトナビルの錠剤400mg・100mgの単回投与における薬物動態を食後投与(高脂肪食,872kcal,56%が脂肪由来)と空腹時投与とで比較したところ,Cmax及びAUCで有意差は認められなかった.このため本剤は食事の有無に関わらず投与することができる.また,ロピナビル・リトナビルの錠剤はカプセル剤と比較して,全ての食事の種類において薬物動態に変動をもたらさなかった.
分布
定常期におけるロピナビルの血漿蛋白結合率は約98~99%(血漿遊離分画(Fu):約1~2%)である.ロピナビルは,α1-酸性糖蛋白質(AAG)とアルブミンに結合するが,親和性はAAGの方が高い.ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BIDの投与後に認められる濃度範囲では,定常期におけるロピナビルの血漿蛋白結合率は一定であり,健康被験者とHIV陽性患者との間に差は認められていない.
代謝
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験で,ロピナビルは主に酸化代謝を受けることが示された.ロピナビルはCYPのアイソザイムのうち,主としてCYP3Aにより代謝される.リトナビルはCYP3Aと強い親和性を示し,CYP3Aによるロピナビルの代謝を阻害するためロピナビルの血中濃度が上昇する.健康被験者に14C標識ロピナビルを用いたロピナビル・リトナビル400mg・100mgを単回投与した場合,血中放射活性の89%が未変化体に由来した.ロピナビルの酸化代謝物は,ヒトでは少なくとも13種類認められている.4-oxo体及び4-水酸化体のエピマー各2種が抗ウイルス活性をもつ代謝物であるが,その量は血中の総放射活性物量のごく一部である.リトナビルは代謝酵素を誘導して自らの代謝を誘導するため,ロピナビルの代謝も誘導すると考えられる.反復投与を開始するとロピナビルの血中濃度は徐々に低下し約10~16日後に安定する.
排泄
14C標識ロピナビル・リトナビルの400mg・100mgを単回投与した場合,10.4±2.3%が尿中へ,82.6±2.5%が糞中へ排泄された.また,未変化体約2.2%が尿中へ,19.8%が糞中へ排泄された.反復投与した場合は,投与したロピナビルの3%未満が未変化体として尿中に排泄された.投与間隔を12時間とした場合のロピナビルの半減期(T1/2)は平均5~6時間,見かけの経口クリアランス(CL/F)は6.4±4.4L/hrであった.
軽度~中等度の肝機能障害患者における薬物動態
HIVとHCVに感染している軽度~中等度の肝機能障害患者(n=12)と肝機能障害のないHIV感染症患者(n=12)に対する薬物動態臨床試験(ロピナビル・リトナビル400mg・100mg BID)において,肝機能障害患者群では非肝機能障害患者群と比較して,ロピナビルのAUCが約30%,Cmaxが約20%上昇し,蛋白結合率は低下した(HIV・HCV感染患者:99.09%,HIV・非肝機能障害患者:99.31%).なお,重度の肝機能障害患者における臨床試験は行われていない.
妊産婦における薬物動態
HIV感染症の妊婦(n=12)を対象とした薬物動態臨床試験(ロピナビル・リトナビル400・100mg BID)で得られたロピナビルの薬物動態パラメータの中央値は,妊娠20~24週時でAUC0-12h=61.3μg・hr/mL,Cmax=7.4μg/mL,C12h=5.2μg/mL,妊娠30週時でAUC0-12h=64.1μg・hr/mL,Cmax=7.5μg/mL,C12h=4μg/mL,出産後8週時でAUC0-12h=98μg・hr/mL,Cmax=9.6μg/mL,C12h=7.2μg/mLであった.
薬物相互作用
本剤は,主としてCYP3Aにより代謝される.本剤に含まれるリトナビルはCYP3Aと特に強い親和性を示し,主にCYP3A(3A4,3A5,3A7)で代謝される薬剤の代謝を競合的に阻害する.臨床用量で得られる濃度の範囲ではCYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP2B6,CYP1A2を阻害しない.また,自らの代謝を誘導し,CYP及びグルクロン酸抱合で代謝される一部の併用薬剤の代謝も促進させることが明らかにされている(in vivo).
CYP3Aを誘導する薬剤は,ロピナビルのクリアランスを上昇させ,ロピナビルの血中濃度を低下させると考えられる.
本剤と併用する可能性の高い薬剤について,それら薬剤の薬物動態への影響を以下に示す.
併用薬がロピナビルの薬物動態に及ぼす影響
併用薬併用薬の用量(mg)ロピナビル・リトナビルの用量(mg)nロピナビル薬物動態の変化率
(併用薬併用/非併用時)
CmaxAUCCmin
アンプレナビル750BID,10日400・100 BID,21日120.720.620.43
アトルバスタチン20QD,4日400・100 BID,14日120.900.900.92
エファビレンツ1600QHS,9日400・100 BID,9日11,70.970.810.61
500・125 BID,10日191.121.060.90
600・150 BID,10日231.361.361.32
ケトコナゾール200単回400・100 BID,16日120.890.870.75
ネルフィナビル1000BID,10日400・100 BID,21日130.790.730.62
ネビラピン200BID,定常(1年以上)2400・100 BID,定常(1年以上)22,190.810.730.49
7mg/kgもしくは4mg/kgQD,2週;BID1週3300・75mg/m2 BID,3週12,150.860.780.45
オメプラゾール40QD,5日400・100 BID,10日121.081.071.03
800・200 QD,10日120.940.920.71
ラニチジン150単回400・100 BID,10日120.980.980.93
800・200 QD,10日110.980.960.85
プラバスタチン20QD,4日400・100 BID,14日120.980.950.88
リファブチン150QD,10日400・100 BID,20日141.081.171.20
リファンピシン6600QD,10日400・100 BID,20日220.450.250.01
600QD,14日800・200 BID,9日4101.020.840.43
600QD,14日400・400 BID,9日590.930.981.03
リトナビル2100BID,3-4週400・100 BID,3-4週8,211.281.462.16
テラプレビル750TID,10日400・100 BID,20日120.961.061.14
特に断りのない限りすべて健康被験者におけるカプセル剤又は液剤の試験である1.リトナビルの薬物動態はエファビレンツ併用の影響を受けない2.HIV陽性成人患者の試験3.HIV陽性患児(6ヵ月齢~12歳)の試験4.漸増投与800・200BID(533・133BID×1日,667・167BID×1日,800・200BID×7日)と400・100 BID×10日との比較5.漸増投与400・400BID(400・200BID×1日,400・300BID×1日,400・400BID×7日)と400・100 BID×10日との比較6.標準用量の本剤との併用は推奨されない* 平行法による検討(n:ロピナビル・リトナビル+併用薬投与例,ロピナビル・リトナビル単独投与例)† 錠剤による試験
ロピナビル・リトナビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
併用薬併用薬の用量(mg)ロピナビル・リトナビルの用量(mg)n併用薬の薬物動態変化率
(本剤併用/非併用時)
CmaxAUCCmin
アンプレナビル1750BID,10日併用対1200BID,14日単独400・100 BID,21日111.121.724.57
アトルバスタチン20QD,4日400・100 BID,14日124.675.882.28
エファビレンツ600QHS,9日400・100 BID,9日11,120.910.840.84
エチニルエストラジオール35μgQD,21日400・100 BID,14日120.590.580.42
インジナビル1600BID,10日併用/食後対800TID,5日単独/空腹400・100 BID,15日130.710.913.47
ケトコナゾール200単回400・100 BID,16日121.133.04N/A
ラモトリギン100BID,12日対100BID,8日単独400・100 BID,12日180.540.50.44
200BID,9日対100BID,8日単独400・100 BID,9日151.030.910.79
マラビロク300BID400・100 BID111.973.959.24
メサドン5単回400・100 BID,10日110.550.47N/A
ネルフィナビル11000BID,10日併用対1250BID,14日単独400・100 BID,21日130.931.071.86
M8代謝物2.363.467.49
ネビラピン200QD,14日;200BID,6日400・100 BID,20日5,61.051.081.15
ノルエチンドロン1QD,21日400・100 BID,14日120.840.830.68
プラバスタチン20QD,4日400・100 BID,14日121.261.33N/A
リファブチン150QD,10日併用対300QD,10日単独400・100 BID,10日122.123.034.90
25-O脱アセチルリファブチン23.647.594.9
リファブチン+25-O脱アセチルリファブチン23.465.739.53
テラプレビル750TID,10日400・100 BID,20日120.470.460.48
サキナビル1800BID,10日併用対1200TID,5日単独400・100 BID,15日146.349.6216.74
1200BID,5日併用対1200TID,5日単独400・100 BID,20日106.449.9116.54
特に断りのない限りすべて健康被験者におけるカプセル剤又は液剤の試験である1.用量補正は行っていない2.用量補正後の合計* 平行法による検討(n:ロピナビル・リトナビル+併用薬投与例,併用薬単独投与例)N/A:データなし
他の抗HIV薬との併用
本剤(400mg・100mg BID)とエファビレンツ,ネビラピン,アンプレナビル,ホスアンプレナビル,ネルフィナビルとの併用については現時点の知見においては用量調節の必要は認められていない.
ラルテグラビル
臨床的に影響のある相互作用は認められていない.
心電図に対する影響
健康成人39例に本剤400mg・100mg BID及び800mg・200mg BIDを3日間(4回)投与したときのQTcF間隔変化の最大平均値(及び95%上限信頼限界値)はそれぞれ3.6(6.3)msec及び13.1(15.8)msecであった.QTcF間隔がベースラインから60msec以上変化したか500msecを超えた例はなかった.また,3日目において軽度のPR間隔延長が認められた.最大PR間隔は286msecであった.
※本剤の承認配合比と異なる.

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