製品名 ロゼレム錠8mg

一般名

ラメルテオン

Ramelteon

薬効分類

鎮静薬(麻酔薬含む）

 ＞メラトニン受容体アゴニスト

価格

8mg1錠：86.2円／錠

製薬会社

• 製造販売元：武田薬品工業株式会社

効能・効果
用法・容量

効能・効果

• 不眠症における入眠困難の改善

用法・用量

• 通常、成人にはラメルテオンとして1回8mgを就寝前に経口投与する。

禁忌

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

• 高度な肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。（【薬物動態】の項参照）］

• フルボキサミンマレイン酸塩を投与中の患者（「相互作用」の項参照）

副作用

アナフィラキシー（蕁麻疹、血管浮腫等）（頻度不明^注2））があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注2）外国での製造販売後の報告による

注意

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

軽度から中等度の肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（【禁忌】及び【薬物動態】の項参照）］

高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

高度の睡眠時無呼吸症候群患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。（【臨床成績】の項参照）］

脳に器質的障害のある患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。］

重要な基本的注意

本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

本剤の投与にあたっては、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。またその後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で投与継続の要否を検討すること。（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞及び【臨床成績】の項参照）

本剤の投与により、プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

用法用量に関連する使用上の注意

本剤の投与開始2週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。（「重要な基本的注意」及び【臨床成績】の項参照）

本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。

本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。［食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度が低下することがある。（【薬物動態】の項参照）］

効能効果に関連する使用上の注意

ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性、並びに精神疾患（統合失調症、うつ病等）の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと。（【臨床成績】の項参照）

高齢者への投与

高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。（【薬物動態】の項参照）

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。［ラットによる生殖試験（150mg/kg/日以上）において、胎児の横隔膜ヘルニア、骨格変異等の催奇形性がみられている。］

授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［ラットでは乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

薬物動態

血中濃度

健康成人（18例）に1回8mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時の未変化体及び主代謝物M-IIの血中濃度の推移は図のとおりである。食後投与では空腹時投与に比べ未変化体のCmaxは16％低下した。また、M-IIのCmaxは26％低下、Tmaxは1時間の延長がみられた。

＼ AUC0-48 （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） Tmax※ （h） t1/2 （h） 未変化体 空腹時 2.04±1.80 1.41±1.21 0.75 0.94±0.18 食後 2.16±1.65 1.19±1.11 0.88 1.14±0.39 M-II 空腹時 184.97±69.01 63.04±14.63 0.75 1.94±0.53 食後 179.18±56.38 46.96±13.05 1.75 2.02±0.45

平均値±標準偏差、※中央値

未変化体

M-II

尿中排泄

健康成人に1回8mgを朝絶食下に単回経口投与した時、尿中には未変化体及びM-IIはほとんど検出されなかった。なお、外国健康成人男子に1回16mg^※（標識体）を単回経口投与した時、グルクロン酸抱合体として84％が尿中に排泄された。

反復投与時の薬物動態

健康成人（8例）に1回8mgを夕食3時間後に1日1回7日間経口投与した時、投与7日目の未変化体のCmax及びAUC_0-24は、投与1日目と比較してそれぞれ31及び16％増加し、投与7日目のM-IIのCmax及びAUC_0-24は、投与1日目と比較してそれぞれ9％増加及び3％減少したが、未変化体及びM-IIともに血中濃度トラフ値は定量下限未満であった。

＼ AUC0-24 （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （h） t1/2 （h） 未変化体 1日目 2.34±1.01 1.39±1.05 1.31±0.84 1.08±0.23 7日目 2.64±1.40 1.47±1.03 1.09±0.38 0.92±0.31 M-II 1日目 234.79±62.20 54.18±21.20 1.53±0.80 2.26±0.42 7日目 229.07±66.03 54.15±10.53 1.53±0.54 2.05±0.54

平均値±標準偏差

代謝

ラメルテオンは体内で酸化によりM-I、M-II、M-III、M-IV、M-VIII及びM-IXに代謝され、M-VIII及びM-IXはさらにグルクロン酸抱合を受ける。未変化体からM-IIへの代謝には主にCYP1A2が寄与し、M-IIの消失にはCYP3A4が寄与していると考えられる。M-IIのヒトMT₁及びMT₂受容体に対する親和性は未変化体の約1/10及び約1/5であり、アゴニスト活性は約1/17及び約1/28である。

高齢者における薬物動態（16mg^※投与時のデータ）

高齢者における未変化体のCmax、AUC_0-inf及びt_1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.9倍及び1.7倍であった。M-IIのAUC_0-inf及びt_1/2は、非高齢者と比べそれぞれ1.3倍、1.4倍、Cmaxはほぼ同様であった。

肝機能障害患者における薬物動態（外国人16mg^※投与時のデータ）

軽度、中等度の肝障害患者における未変化体のCmax、AUC_0-τ及びt_1/2は、健康成人と比べそれぞれ2.5倍、3.6倍及び1.4倍並びに8.4倍、10.7倍及び2.5倍であった。M-IIのCmax、AUC_0-τ及びt_1/2は、健康成人と比べそれぞれ0.9倍、1.3倍及び1.2倍並びに0.8倍、1.0倍及び1.7倍であった。なお、高度の肝障害患者における薬物動態は検討されていない。

腎機能障害患者における薬物動態（外国人16mg^※投与時のデータ）

軽度、中等度及び高度の腎障害患者、慢性的な血液透析患者における未変化体及びM-IIのCmax、AUC_0-τは、健康成人と比べ差はみられていない。t_1/2は高度の腎障害患者において未変化体、M-IIいずれも健康成人と比べ1.5倍、慢性的な血液透析患者においてM-IIで1.4倍であった。

薬物相互作用（外国人データ）

フルボキサミン

健康成人（23例）を対象に、ラメルテオン8mgをフルボキサミン（CYP1A2阻害剤）1日1回200mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約2,700及び8,200％増加し、M-IIでそれぞれ約66％減少、31％増加した。一方、フルボキサミンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

フルコナゾール

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン16mg^※をフルコナゾール（CYP2C9阻害剤）4日間反復経口投与（1日目は400mg、その後1日1回200mg）の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約144及び152％、M-IIでそれぞれ約55及び199％増加した。t_1/2は未変化体及びM-IIでそれぞれ33及び94％延長した。

ケトコナゾール

健康成人（26例）を対象に、ラメルテオン16mg^※をケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）1日2回200mgの4日間反復経口投与の4日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約36及び84％、M-IIでそれぞれ約23及び93％増加した。t_1/2は未変化体及びM-IIでそれぞれ31及び52％延長した。

リファンピシン

健康成人（27例）を対象に、ラメルテオン32mg^※をリファンピシン（CYP誘導剤）1日1回600mgの11日間反復経口投与の11日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約82及び81％、M-IIでそれぞれ約81及び89％減少した。

エタノール

健康成人（21例）を対象に、ラメルテオン32mg^※と同時にエタノール（ADH基質）0.6g/kgを経口投与し、その後10分毎にエタノール0.6g/kgを2回経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約43及び47％増加したが、M-IIの薬物動態には併用による影響は認められなかった。一方、エタノールの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

ドネペジル

健康成人（22例）を対象に、ラメルテオン8mgをドネペジル（CYP2D6基質、CYP3A4基質）1日1回5mgの7日間反復経口投与後、1日1回10mgの16日間反復経口投与の計23日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約87及び100％増加したが、M-IIの薬物動態には併用による影響は認められなかった。一方、ドネペジルの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

フルオキセチン

健康成人（27例）を対象に、ラメルテオン16mg^※をフルオキセチン（CYP2D6基質及び阻害剤）1日1回40mgの11日間反復経口投与の11日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約40及び50％、M-IIでそれぞれ約17及び52％増加した。

テオフィリン

健康成人（18例）を対象に、ラメルテオン32mg^※とテオフィリン（CYP1A2基質）1日1回300mgを10日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-τは未変化体でそれぞれ約35及び40％、M-IIでそれぞれ約1及び12％増加した。一方、テオフィリンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

ガバペンチン

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン8mgをガバペンチン1回400mgを1日3回7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約27及び14％増加し、M-IIでそれぞれ約22％減少、1％増加した。一方、ガバペンチンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

ゾルピデム

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン8mgをゾルピデム1日1回10mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約3及び9％増加し、M-IIでそれぞれ約14％減少、0％増加した。一方、ゾルピデム1日1回10mgをラメルテオン8mgの7日間反復経口投与の7日目に併用投与したとき、ゾルピデムのCmax及びAUC_0-infはそれぞれ約16及び2％減少した。

デキストロメトルファン

健康成人（34例）を対象に、ラメルテオン32mg^※とデキストロメトルファン（CYP2D6基質）30mgを単回経口投与したとき、ラメルテオン及びデキストロメトルファンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

セルトラリン

健康成人（24例）を対象に、ラメルテオン8mgをセルトラリン（CYP2D6阻害剤）1日1回50mgの13日間反復経口投与の13日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-infは未変化体でそれぞれ約43及び23％、M-IIでそれぞれ約18及び2％減少した。一方、セルトラリン1日1回50mgをラメルテオン16mg^※の13日間反復経口投与の13日目に併用投与したとき、セルトラリンのCmax及びAUC_0-infはそれぞれ約15及び11％増加した。

オメプラゾール

健康成人（29例）を対象に、ラメルテオン16mg^※とオメプラゾール（CYP1A誘導剤、CYP2C19基質）1日1回40mgを7日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してCmax及びAUC_0-τは未変化体でそれぞれ約27及び33％減少し、M-IIでそれぞれ16及び29％増加した。一方、オメプラゾールの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

ジゴキシン

健康成人（20例）を対象に、ラメルテオン16mg^※をジゴキシン1日1回0.2mgと11日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してジゴキシンのCmax及びAUC_0-τはそれぞれ約9及び3％減少した。

ワルファリン

健康成人（22例）を対象に、ラメルテオン16mg^※をワルファリン（CYP1A2基質、CYP2C9基質）1日1回1～15mg（至適用量）と7日間反復経口投与したとき、単独投与時と比較してワルファリンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

ミダゾラム

健康成人（28例）を対象に、ミダゾラム（CYP3A4基質）1日1回10mgをラメルテオン32mg^※の10日間反復経口投与の10日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してミダゾラムの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

（※承認用量は1回8mgである。）