ミドドリン塩酸塩錠2mg「JG」

• ミドドリン塩酸塩錠2mg「オーハラ」

効能・効果

• 本態性低血圧、起立性低血圧

用法・用量

• 成人にはミドドリン塩酸塩として、通常1日4mgを2回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。ただし、重症の場合は1日8mgまで増量できる。

• 小児にはミドドリン塩酸塩として、通常1日4mgを2回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日最高量は6mgとする。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　甲状腺機能亢進症の患者［甲状腺機能亢進症の患者は、ノルアドレナリン等と類似の作用を持つ交感神経刺激薬により過度な反応を起こす可能性が知られている。本剤は、薬理学的にこれらの薬剤と同様な反応を起こすおそれがある。］

• 2.2　褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者［褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者は、カテコールアミンの過剰放出があり、本剤が病態を悪化させるおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　重篤な心臓障害のある患者

本剤は静脈還流量増加作用を介した心臓への作用を有しているため、静脈還流を治療上抑制している患者等に投与する場合、病態を悪化させるおそれがある。

9.1.2　重篤な血管障害のある患者

閉塞性動脈硬化症等の重篤な血管狭窄のある患者に投与する場合、病態を悪化させるおそれがある。

9.1.3　高血圧の患者

基礎疾患として高血圧がある起立性低血圧患者に使用する場合、過度の血圧上昇が起こるおそれがある。

9.1.4　前立腺肥大に伴う排尿困難のある患者

本剤が膀胱頸部のα受容体に作用するため、排尿困難を悪化させるおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎機能障害のある患者

投与間隔をあけて使用すること。消失半減期の延長により血中濃度が持続する。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットで胎児への移行、吸収胚の増加、胎児体重低値及び骨化遅延、ウサギで死胚胎児の増加及び骨化遅延が認められている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。

9.8　高齢者

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

外国において、神経原性起立性低血圧に対する二重盲検試験が実施された。臥位血圧が過度に上昇した症例が報告されているので注意すること。動悸、頭痛などの症状は臥位血圧の上昇による場合が考えられる。臥位血圧の上昇は本剤の減量、または頭部を高くして寝ることで調節できるが、臥位高血圧が続く場合には投与を中止すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人12名にミドドリン塩酸塩として2mgを空腹時単回経口投与したときの血清中未変化体及び脱グリシン体（活性本体）の薬物動態パラメータの平均値は以下のとおりであった。

Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） AUC0-24（ng・hr/mL） ミドドリン塩酸塩（未変化体） 2.8 1.1 1.0 5.2 脱グリシン体（活性本体） 5.3 1.5 2.4 19.1

2mgを空腹時単回経口投与すると、血清中未変化体濃度は投与後1.1時間で最高に達し、その後は急激に低下して4時間以降はほとんど検出されなかった。
一方、活性本体の濃度は1.5時間で最高に達し、最高血清中濃度は未変化体濃度を大きく上回り、その後は半減期2.4時間で減衰した。

16.1.2　反復投与

健康成人6名にミドドリン塩酸塩として1回2mgを1日2回、1回4mgを1日2回で7日間反復経口投与時の血清中濃度は単回投与時と比較して差は認められず、蓄積性はないものと考えられた。

16.1.3　生物学的同等性試験

ミドドリン塩酸塩錠2mg「JG」とメトリジン錠2mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミドドリン塩酸塩として2mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-8（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ミドドリン塩酸塩錠2mg「JG」 12.2±2.4 10.7±3.4 0.7±0.3 0.8±0.3 メトリジン錠2mg 12.7±3.5 11.4±2.4 0.7±0.3 0.6±0.2
（Mean±S.D.，n＝14）

血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　プロドラッグ化によるバイオアベイラビリティの改善

健康成人にミドドリン塩酸塩（2mg）と等モルの活性本体の塩酸塩（1.6mg）を単回経口投与し、活性本体のAUCを比較すると、AUCは直接活性本体の塩酸塩を投与した時よりミドドリン塩酸塩投与時の方が有意に高く、プロドラッグ化によるバイオアベイラビリティの改善が示された。

16.2.2　食事の影響

健康成人にミドドリン塩酸塩として2mgを食後又は空腹時に単回経口投与したところ、未変化体及び活性本体の体内動態は食事による影響を受けなかった。

16.3　分布

ヒト血清蛋白結合率は未変化体では24～31％、活性本体では27～28％であった（in vitro）。

16.4　代謝

健康成人にミドドリン塩酸塩として4mgを単回経口投与後1～2時間の血清中代謝物は活性本体が67％、未変化体が28％であった。投与後8時間までの尿中代謝物は活性本体のO-脱メチル・酸化的脱アミノ体及びその抱合体が35％と最も多く、ついで活性本体が21％であった。

16.5　排泄

16.5.1　尿中排泄

健康成人にミドドリン塩酸塩として2mgを空腹時単回経口投与すると、尿中排泄は投与後24時間までにほぼ終了した。
また1回2mgを1日2回、1回4mgを1日2回での7日間反復経口投与時の尿中排泄率は単回投与時と比較して差は認められなかった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　小児における尿中排泄

起立性低血圧の小児患者にミドドリン塩酸塩として2mgを単回経口投与したところ、未変化体、活性本体の尿中排泄は成人とほぼ同様であった。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～1％未満	0.1％未満	頻度不明
精神神経系		眠気 いらいら感
消化器	悪心 腹痛	嘔吐 口内炎 腹部膨満感 便秘	下痢
循環器		高血圧 動悸 心室性期外収縮
中枢神経系	頭痛	めまい
皮膚注）		発疹 立毛感 そう痒感 蕁麻疹 発赤
肝臓		肝機能障害 ALT上昇 AST上昇 Al-P上昇
その他		ほてり感 悪寒 倦怠感 頻尿 発汗亢進 肩こり	異常感覚 排尿困難

発現頻度は承認時の国内臨床試験及び製造販売後調査の結果を合わせて算出した。

注）このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。