ゾルピデム酒石酸塩錠5mg「ケミファ」、他

• ゾルピデム酒石酸塩ODフィルム5mg「モチダ」
  ゾルピデム酒石酸塩ODフィルム10mg「モチダ」
• ゾルピデム酒石酸塩内用液5mg「タカタ」
  ゾルピデム酒石酸塩内用液10mg「タカタ」
• ゾルピデム酒石酸塩錠5mg「サンド」
  ゾルピデム酒石酸塩錠10mg「サンド」

効能・効果

• 不眠症（統合失調症及び躁うつ病に伴う不眠症は除く）

用法・用量

• 通常、成人にはゾルピデム酒石酸塩として1回5～10mgを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には1回5mgから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、1日10mgを超えないこととする。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重篤な肝障害のある患者［9.3.1、16.6.2参照］

• 2.3　重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により症状を悪化させるおそれがある。］

• 2.4　急性閉塞隅角緑内障の患者［眼圧が上昇し、症状を悪化させるおそれがある。］

• 2.5　本剤により睡眠随伴症状（夢遊症状等）として異常行動を発現したことがある患者［重篤な自傷・他傷行為、事故等に至る睡眠随伴症状を発現するおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期などで呼吸機能が高度に低下している患者

治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しない。呼吸抑制により炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。［11.1.4参照］

9.1.2　衰弱患者

薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。

9.1.3　心障害のある患者

血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。

9.1.4　脳に器質的障害のある患者

作用が強くあらわれるおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。代謝機能の低下により血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。［2.2、16.6.2参照］

9.3.2　肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

代謝機能の低下により血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本薬はヒトで胎盤を通過することが報告されており、妊娠後期に本剤を投与された患者より出生した児に呼吸抑制、痙攣、振戦、易刺激性、哺乳困難等の離脱症状があらわれることがある。なお、これらの症状は、新生児仮死として報告される場合もある。

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。母乳中へ移行することが報告されており、新生児に嗜眠を起こすおそれがある。［16.3.1参照］

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

運動失調が起こりやすい。また、副作用が発現しやすい。［7.3、16.6.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避けること。本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討すること。［11.1.1参照］

8.2　本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力などの低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

錠剤分割後は遮光保存すること。

14.2　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤に対する反応には個人差があり、また、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）は用量依存的にあらわれるので、本剤を投与する場合には少量（1回5mg）から投与を開始すること。やむを得ず増量する場合は観察を十分に行いながら慎重に投与すること。ただし、10mgを超えないこととし、症状の改善に伴って減量に努めること。［1.、7.2、11.1.3参照］

7.2　本剤を投与する場合、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、患者が起床して活動を開始するまでに十分な睡眠時間がとれなかった場合、又は睡眠途中において一時的に起床して仕事等を行った場合などにおいて健忘があらわれたとの報告があるので、薬効が消失する前に活動を開始する可能性があるときは服用させないこと。［1.、7.1、11.1.3参照］

7.3　高齢者に投与する場合、少量（1回5mg）から投与を開始し、1回10mgを超えないこと。［9.8、16.6.3参照］

5.効能又は効果に関連する注意

本剤の投与は、不眠症の原疾患を確定してから行うこと。なお、統合失調症あるいは躁うつ病に伴う不眠症には本剤の有効性は期待できない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人

健康成人6例にゾルピデム酒石酸塩錠2.5～10mg^注）を空腹時に単回経口投与したところ、ゾルピデムは速やかに吸収され、投与後0.7～0.9時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達した後、消失半減期（t_1/2）1.78～2.30時間で速やかに減少した。Cmax及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）は投与量に比例して増加した。また、健康成人6例にゾルピデム酒石酸塩錠10mgを1日1回7日間朝食後に経口投与したところ、血漿中濃度推移は1日目と7日目でほぼ同じであった。

単回経口投与時の薬物速度論的パラメータ
投与量 （mg） Tmax （h） Cmax （ng/mL） t1/2 （h） AUC0－∞ （ng・h/mL） 2.5 0.7±0.3 32.6±9.6 1.78±0.48 96±58 5.0 0.8±0.3 76.2±29.7 2.06±1.18 259±218 7.5 0.9±0.6 102±42 1.86±0.47 330±163 10.0 0.8±0.3 120±73 2.30±1.48 491±474
（Mean±S.D.）

16.1.2　生物学的同等性試験

＜ゾルピデム酒石酸塩錠5mg「ケミファ」＞

ゾルピデム酒石酸塩錠5mg「ケミファ」とマイスリー錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾルピデム酒石酸塩として5mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0－10 （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （h） t1/2 （h） ゾルピデム酒石酸塩錠5mg「ケミファ」 231.725±129.118 67.602±23.654 0.79±0.22 2.18±1.07 マイスリー錠5mg 234.618±121.399 71.925±29.079 0.83±0.35 2.08±0.84

（Mean±S.D.，n＝20）

＜ゾルピデム酒石酸塩錠10mg「ケミファ」＞

ゾルピデム酒石酸塩錠10mg「ケミファ」とマイスリー錠10mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ゾルピデム酒石酸塩として10mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

判定パラメータ 参考パラメータ AUC0－10 （ng・h/mL） Cmax （ng/mL） Tmax （h） t1/2 （h） ゾルピデム酒石酸塩錠10mg「ケミファ」 510.228±196.916 165.378±56.109 0.78±0.32 2.23±0.85 マイスリー錠10mg 559.331±240.246 160.964±52.564 0.81±0.22 2.43±0.91

（Mean±S.D.，n＝20）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人にゾルピデム酒石酸塩錠10mgを経口投与又はゾルピデム酒石酸塩8mgを静脈内投与^注）して求めたバイオアベイラビリティは66.6％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人6例にゾルピデム酒石酸塩錠10mgを朝食後経口投与すると、空腹時投与に比べて最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は0.8±0.3時間（Mean±S.D.）から1.8±1.2時間（Mean±S.D.）に遅延する傾向にあったが、Cmax、AUCともに大きな差はなかった。

16.3　分布

16.3.1　乳汁中への移行

授乳中の女性5例にゾルピデム酒石酸塩錠20mg^注）を経口投与したとき、未変化体の乳汁中排泄率は投与量の0.004～0.019％であった。投与後3時間目の乳汁中／血漿中濃度比は0.11～0.18であった（外国人データ）。［9.6参照］

16.3.2　蛋白結合率

健康成人にゾルピデム酒石酸塩10mgを経口投与した後の血漿蛋白結合率は96.0～96.3％であり、血漿中濃度50及び500ng/mLでのin vitro蛋白結合率との間に差は認められなかった。

16.4　代謝

ゾルピデム酒石酸塩の大部分は肝で代謝され、その主なものは芳香環のメチル基が酸化されてカルボン酸となった薬理活性を有しない代謝物であった。また、ゾルピデム酒石酸塩は肝薬物代謝酵素CYP3A4のほかCYP2C9、CYP1A2など複数の分子種により代謝される。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人6例にゾルピデム酒石酸塩錠2.5～10mg^注）を空腹時に単回経口投与したところ、投与後24時間までの尿中に排泄された未変化体は、いずれの投与量においても投与量の0.5％以下とごくわずかであった。また、健康成人6例にゾルピデム酒石酸塩錠10mgを1日1回7日間朝食後に経口投与したところ、投与初日、4及び7日目投与後24時間の尿中未変化体排泄率は単回投与時と同様、投与量の0.5％以下であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

慢性腎障害を有する患者16例（Ccr：0～47mL/min）にゾルピデム酒石酸塩10mgを20分間静脈内持続注入^注）したところ、健康成人に比べβ相での分布容量（Vdβ）のみ有意に大きかった（外国人データ）。
また、透析を受けている慢性腎障害患者9例にゾルピデム酒石酸塩錠10mgを1日1回13～18日間経口投与したときの血漿中濃度は単回投与時とほぼ同じであり、血中での蓄積は認められなかった（外国人データ）。［9.2参照］

16.6.2　肝機能障害患者

肝硬変患者8例にゾルピデム酒石酸塩錠20mg^注）を経口投与したところ、同年齢の健康成人に比べてCmaxは2.0倍、AUCは5.3倍大きかった（外国人データ）。［2.2、9.3.1、9.3.2参照］

肝硬変患者における薬物速度論的パラメータ
対象 Tmax （h） Cmax （ng/mL） t1/2 （h） AUC0－∞ （ng・h/mL） 肝硬変患者 0.69±0.54 499±215 9.91±7.57※ 4203±3773 健康成人 0.72±0.42 250±57 2.15±0.25 788±279
（Mean±S.D.、※のみn＝7）

16.6.3　高齢者

高齢患者7例（67～80歳、平均75歳）にゾルピデム酒石酸塩錠5mgを経口投与したところ、高齢患者の方が健康成人に比べてCmaxで2.1倍、Tmaxで1.8倍、AUCで5.1倍、t_1/2で2.2倍大きかった。［7.3、9.8参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　リファンピシン

健康成人8例にリファンピシン600mg又はプラセボを1日1回5日間経口投与し、翌日、ゾルピデム酒石酸塩20mg^注）を経口投与したとき、リファンピシン併用時におけるゾルピデムのCmax、AUC及びt_1/2はプラセボ併用時に比べてそれぞれ58、73及び33％の有意な低下が認められた。［10.2参照］

注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはゾルピデム酒石酸塩として1回5～10mgを就寝直前に経口投与する。なお、高齢者には1回5mgから投与を開始する。年齢、症状、疾患により適宜増減するが、1日10mgを超えないこととする。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
麻酔剤	呼吸抑制があらわれることがあるので、慎重に投与すること。	相加的に呼吸が抑制される可能性がある。
中枢神経抑制剤 フェノチアジン誘導体 バルビツール酸誘導体 等	相互に中枢神経抑制作用が増強することがあるので、慎重に投与すること。	本剤及びこれらの薬剤は中枢神経抑制作用を有する。
アルコール（飲酒）	精神機能・知覚・運動機能等の低下が増強することがあるので、できるだけ飲酒を控えさせること。	アルコールはGABAA受容体に作用すること等により中枢神経抑制作用を示すため、併用により相互に中枢神経抑制作用を増強することがある。
リファンピシン ［16.7.1参照］	本剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	薬物代謝酵素CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　依存性、離脱症状

連用により薬物依存（頻度不明）を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、反跳性不眠、いらいら感等の離脱症状（0.1～5％未満）があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。［8.1参照］

11.1.2　精神症状、意識障害

せん妄（頻度不明）、錯乱（0.1～5％未満）、幻覚、興奮、脱抑制（各0.1％未満）、意識レベルの低下（頻度不明）等の精神症状及び意識障害があらわれることがある。

11.1.3　一過性前向性健忘（0.1～5％未満）、もうろう状態（頻度不明）、睡眠随伴症状（夢遊症状等）（頻度不明）

服薬後は直ぐ就寝させ、睡眠中に起こさないように注意すること。なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある。また、死亡を含む重篤な自傷・他傷行為、事故等の報告もある。［1.、7.1、7.2参照］

11.1.4　呼吸抑制（頻度不明）

呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと。［9.1.1参照］

11.1.5　肝機能障害、黄疸

AST、ALT、γ‐GTP、Al‐Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
精神神経系	ふらつき、眠気、頭痛、残眠感、頭重感、めまい、不安、悪夢、気分高揚	錯視	しびれ感、振戦
血液	白血球増多、白血球減少
肝臓	ALT上昇、γ‐GTP上昇、AST上昇、LDH上昇
腎臓	蛋白尿
消化器	悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛	下痢	口の錯感覚、食欲亢進
循環器	動悸
過敏症	発疹、そう痒感
骨格筋	倦怠感、疲労、下肢脱力感		筋痙攣
眼	複視		視力障害、霧視
その他	口渇、不快感		味覚異常、転倒注1）

注1）転倒により高齢者が骨折する例が報告されている。