ラピアクタ点滴静注液バッグ300mg、他

効能・効果

• A型又はB型インフルエンザウイルス感染症

用法・用量

• ＜成人＞

  • 通常、ペラミビルとして300mgを15分以上かけて単回点滴静注する。
    合併症等により重症化するおそれのある患者には、1日1回600mgを15分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。
    なお、年齢、症状に応じて適宜減量する。

• ＜小児＞

  • 通常、ペラミビルとして1日1回10mg/kgを15分以上かけて単回点滴静注するが、症状に応じて連日反復投与できる。投与量の上限は、1回量として600mgまでとする。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心臓、循環器系機能障害のある患者

添加剤（塩化ナトリウム、注射用水）によりナトリウムの負荷及び循環血液量を増やすことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

クレアチニンクリアランス値に応じた用量に基づいて、状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがある。また、添加剤（塩化ナトリウム、注射用水）により水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。［7.3、16.6.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットで胎盤通過性、ウサギで流産及び早産が報告されている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

低出生体重児、新生児、腎機能障害を有する小児等を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。［16.6.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。
異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、[1]異常行動の発現のおそれがあること、[2]自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から2日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。
なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から2日間以内に発現することが多いこと、が知られている。［11.1.5参照］

8.2　細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがある。細菌感染症の場合及び細菌感染症が疑われる場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと。［5.5参照］

8.3　肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがあるので、投与直後から肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［11.1.3参照］

8.4　ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、投与中は救急処置の可能な状態で患者の状態を十分に観察すること。また、投与終了後もショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、注意すること。［11.1.1参照］

7.用法・用量に関連する注意

7.1　本剤の投与は、症状発現後、可能な限り速やかに開始することが望ましい。症状発現から48時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。

7.2　反復投与は、体温等の臨床症状から継続が必要と判断した場合に行うこととし、漫然と投与を継続しないこと。なお、3日間以上反復投与した経験は限られている。［17.1参照］

7.3　腎機能障害のある患者では、腎機能の低下に応じて、下表を目安に投与量を調節すること。本剤を反復投与する場合も、下表を目安とすること。［9.2、16.6.1参照］

Ccr（mL/min） 1回投与量 通常の場合 重症化するおそれのある患者の場合 50≦Ccr 300mg 600mg 30≦Ccr＜50 100mg 200mg 10※≦Ccr＜30 50mg 100mg

Ccr：クレアチニンクリアランス※：クレアチニンクリアランス10mL/min未満及び透析患者の場合、慎重に投与量を調節の上投与すること。ペラミビルは血液透析により速やかに血漿中から除去される。

5.効能・効果に関連する注意

5.1　本剤の投与にあたっては、抗ウイルス薬の投与がA型又はB型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、患者の状態を十分観察した上で、本剤の投与の必要性を慎重に検討すること。［1.1参照］

5.2　本剤は点滴用製剤であることを踏まえ、経口剤や吸入剤等の他の抗インフルエンザウイルス薬の使用を十分考慮した上で、本剤の投与の必要性を検討すること。［1.1参照］

5.3　流行ウイルスの薬剤耐性情報に留意し、本剤投与の適切性を検討すること。［1.1参照］

5.4　本剤はC型インフルエンザウイルス感染症には効果がない。［1.1参照］

5.5　本剤は細菌感染症には効果がない。［1.1、8.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg^注1を単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-1に、単回／反復点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16-1に示す。Cmax及びAUCは用量比例的に増加し、平均滞留時間（MRT）は約3時間でペラミビルは速やかに消失した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった。

図16-1　単回投与時の血漿中濃度（健康成人）

表16-1　薬物動態パラメータ

投与量（mg） 例数 単回投与 Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・hr/mL） CL※1（L/hr） MRT（hr） Vss※2（L） 100 6 11200±2900 17513±2001 5.77±0.61 2.64±0.33 15.16±2.14 200 6 21100±1600 33695±3622 5.99±0.65 2.65±0.27 15.77±1.35 400 6 46800±7000 63403±8620 6.41±0.90 2.44±0.28 15.53±1.71 800 6 86200±15400 133795±19972 6.10±0.96 2.83±0.49 16.96±1.53

投与量（mg） 例数 反復投与（6日目） Cmax（ng/mL） AUC0-τ※3（ng・hr/mL） CL※1（L/hr） 100 6 10900±2000 16436±1540 6.13±0.56 200 6 19800±2300 30358±2980 6.64±0.69 400 6 45300±8000 65409±9498 6.23±0.93 800 6 85500±13100 131385±12871 6.14±0.58

※1：全身クリアランス

※2：定常状態分布容積

※3：定常状態の投与間隔（24時間）でのAUC

（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

16.3　分布

16.3.1　ヒトでの組織移行

健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg^注1を単回点滴静注したとき、上気道分泌液（咽頭分泌液及び鼻腔分泌液）中の薬物濃度は投与量の増加に伴い増大した。上気道分泌液中には血漿中に比し、AUCとして3～9％が移行することが確認された。また、400mg投与時の咽頭分泌液及び鼻腔分泌液中の濃度は最高濃度としてそれぞれ平均930及び1210ng/mLであった。

16.3.2　ラットでの組織移行

ラットに［¹⁴C］-ペラミビル24mg/kgを単回静脈内投与したとき、すべての組織中放射能濃度は投与5分後に最高濃度を示した。また、作用部位である肺及び気管においても良好な分布が認められ、主排泄臓器である腎臓ではより高い分布が認められた。すべての組織中放射能濃度は、投与48時間後までに定量限界未満となり、組織への蓄積性及び残留性は低いことが示唆された。一方、脳内への移行性は極めて低いことが示された。

16.3.3　蛋白結合率

限外ろ過法により測定したヒト血清蛋白結合率は、1～100μg/mLの濃度範囲において0.3～1.8％であった（in vitro試験）。

16.4　代謝

健康成人男性6例に400mgを単回点滴静注したときの血漿及び尿中に代謝物は検出されず、未変化体のみが検出された。

16.5　排泄

健康成人男性各6例に100mg、200mg、400mg、800mg^注1を単回点滴静注したときの投与開始後48時間までの尿中排泄率（平均値）は86.3～95.4％、6日間反復投与したときの総投与量に対する尿中排泄率（平均値）は77.2～92.6％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者

(1)日本人健康成人及びインフルエンザ患者、並びに外国人健康成人、腎機能障害者及び健康高齢者を対象とした臨床試験より得られた332症例、3199ポイントの血漿中濃度について、母集団薬物動態解析を行った。ペラミビルの薬物動態（CL）に対する影響因子として、腎機能障害の程度（Ccr）が薬物動態に与える影響が大きく、Ccrに応じた投与量の調節が必要であると考えられた。［7.3、9.2参照］
腎機能障害者群における用量調節時（300mg投与相当）の血漿中濃度シミュレーションを図16-2に示す。また、各腎機能障害者群における用量調節時のCmax及びAUCを表16-2に示す。

図16-2　腎機能障害者群における用量調節時（300mg投与相当）の血漿中濃度シミュレーション

表16-2　腎機能障害者群における用量調節時のCmax及びAUC※
Ccr（mL/min） 300mg投与相当 600mg投与相当 投与量（mg） Cmax（ng/mL） AUC（ng・hr/mL） 投与量（mg） Cmax（ng/mL） AUC（ng・hr/mL） 10≦Ccr＜30 50 4742（3192-7467） 37162（21433-87284） 100 9415（6414-14591） 75745（42922-173312） 30≦Ccr＜50 100 9245（6291-14323） 33669（22976-50453） 200 18471（12564-28283） 67786（45769-102417） 50≦Ccr＜80 300 27044（18652-40920） 60233（41298-87803） 600 54047（37078-81364） 119015（83155-175174） 80≦Ccr＜140 300 26005（18133-38645） 36423（26114-52916） 600 51814（36020-76820） 72307（51520-104974）
※：中央値（90％予測範囲）母集団薬物動態解析ソフトNONMEMに基づく薬物動態パラメータを用いたシミュレーション結果

(2)腎機能障害者を含む22例に2mg/kg^注2を単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-3に、薬物動態パラメータを表16-3に示す。腎機能の低下に伴い、ペラミビルの血漿中からの消失が遅延し、AUCが増大することが示された（外国人データ）。

図16-3　単回投与時の血漿中濃度（腎機能障害者）

表16-3　薬物動態パラメータ
Ccr（mL/min） 例数 Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・hr/mL） CL（mL/min） Ccr＜30 5 13200±2910 137000±41100 21.1±4.68 30≦Ccr＜50 6 13700±3780 108000±31200 26.8±5.35 50≦Ccr≦80 5 12500±3590 33900±7880 77.9±21.4 Ccr＞80 6 12800±2860 26000±3180 108±9.90
（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

(3)血液透析患者6例に2mg/kg^注2を単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-4に示す。点滴開始2時間後から4時間かけて血液透析することによって血漿中濃度は約1/4まで低下した（外国人データ）。［13.参照］

図16-4　単回投与時の血漿中濃度（血液透析患者）

16.6.2　小児患者

小児患者115例（4ヵ月～15歳）に10mg/kg（体重60kg以上は600mg）を単回点滴静注したときの点滴終了後4時間までの血漿中濃度（185ポイント）を図16-5に示す。また、血漿中濃度が測定できた全297ポイントを用いて母集団薬物動態解析を行い、得られた薬物動態パラメータを表16-4に示す。

図16-5　単回投与時の血漿中濃度（小児患者）

表16-4　薬物動態パラメータ※
例数 Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・hr/mL） 全体 115 38768（23880-58835） 56569（37531-82620） 0～1歳未満 4 25848（23880-28319） 47941（43040-53535） 1～2歳未満 8 27587（24793-37604） 44472（41398-52018） 2～6歳未満 19 33804（26787-42224） 46784（37531-61870） 6～16歳未満 84 41127（27216-58835） 60478（41801-82620）
※：中央値（最小値－最大値）、母集団薬物動態解析ソフトNONMEMに基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値

16.6.3　高齢者

健康高齢者（65歳以上）20例、健康非高齢者6例に4mg/kg^注2を単回点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16-5に示す。高齢者のAUCは非高齢者の約1.3倍であったが、Cmaxは類似していた（外国人データ）。［9.8参照］

表16-5　薬物動態パラメータ
例数 Cmax（ng/mL） AUC0-12hr（ng・hr/mL） 高齢者 20 22648±4824 61334±8793 非高齢者 6 20490±3908 46200±4460
（測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

16.7　薬物相互作用

ペラミビルは主要なヒト肝チトクロームP450（CYP）酵素であるCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4に対して阻害作用を示さず、CYP1A2、2A6、2C9、2D6及び3A4に対して誘導作用を示さなかった。また、ペラミビルはP-糖蛋白の基質ではなく、P-糖蛋白による薬物輸送も阻害しないことが示された（in vitro試験）。

注1：本剤の成人に対する承認最高用量は600mgである。

注2：本剤の成人に対する承認された用法・用量とは異なる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

血圧低下、顔面蒼白、冷汗、呼吸困難、じん麻疹等があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.2　白血球減少、好中球減少（1～5％未満）

11.1.3　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が投与翌日等の早期にあらわれることがある。［8.3参照］

11.1.4　急性腎障害（頻度不明）

11.1.5　精神・神経症状（意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等）、異常行動（頻度不明）

因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.6　肺炎（頻度不明）

11.1.7　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.8　血小板減少（頻度不明）

11.1.9　出血性大腸炎（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.5～1％未満	0.5％未満	頻度不明
皮膚		発疹	湿疹、じん麻疹
消化器	下痢（6.3％）、悪心、嘔吐	腹痛	食欲不振、腹部不快感、口内炎
肝臓	AST上昇、ALT上昇	LDH上昇、ビリルビン上昇、γ-GTP上昇	Al-P上昇
腎臓	蛋白尿、尿中β2ミクログロブリン上昇、NAG上昇	BUN上昇
血液	リンパ球増加	好酸球増加	血小板減少
精神神経系			めまい、不眠
その他	血中ブドウ糖増加	尿中血陽性、CK上昇、尿糖	霧視	血管痛