ディレグラ配合錠

効能・効果

• アレルギー性鼻炎

用法・用量

• 通常、成人及び12歳以上の小児には1回2錠（フェキソフェナジン塩酸塩として60mg及び塩酸プソイドエフェドリンとして120mg）を1日2回、朝及び夕の空腹時に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分及び塩酸プソイドエフェドリンと化学構造が類似する化合物（エフェドリン塩酸塩又はメチルエフェドリン塩酸塩を含有する製剤）に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重症の高血圧の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.2参照］

• 2.3　重症の冠動脈疾患の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.3参照］

• 2.4　閉塞隅角緑内障の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.4参照］

• 2.5　尿閉のある患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.6参照］

• 2.6　交感神経刺激薬による不眠、めまい、脱力、振戦、不整脈等の既往歴のある患者［塩酸プソイドエフェドリンの交感神経刺激作用が強くあらわれるおそれがある。］［9.1.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　糖尿病の患者

血糖値が上昇するおそれがある。

9.1.2　高血圧の患者（重症の高血圧の患者を除く）

血圧が上昇するおそれがある。［2.2参照］

9.1.3　虚血性心疾患の患者（重症の冠動脈疾患の患者を除く）

虚血性心疾患が悪化するおそれがある。［2.3参照］

9.1.4　眼圧上昇のある患者（閉塞隅角緑内障の患者を除く）

眼圧が上昇するおそれがある。［2.4参照］

9.1.5　甲状腺機能亢進症の患者

交感神経刺激作用が増強するおそれがある。［2.6参照］

9.1.6　前立腺肥大のある患者（尿閉のある患者を除く）

排尿困難が悪化するおそれがある。［2.5参照］

9.2　腎機能障害患者

適宜減量すること。塩酸プソイドエフェドリンは主として腎臓を経て尿中に排泄され、腎機能障害患者では排泄が遅延し、作用が強くあらわれるおそれがある。［16.5、16.6.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。塩酸プソイドエフェドリンでは、ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。また、フェキソフェナジン塩酸塩では、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。腎機能が低下していることが多く、血中濃度が上昇する場合がある。［16.6.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用は鼻閉症状が強い期間のみの最小限の期間にとどめ、鼻閉症状の緩解がみられた場合には、速やかに抗ヒスタミン剤単独療法等への切り替えを考慮すること。本剤を2週間を超えて投与したときの有効性及び安全性は臨床試験では検討されていない。2週を超えて投与する場合には患者の症状を確認しながら投与すること。［5.、17.1.1参照］

8.2　効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

・PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

・本剤は徐放層を含む錠剤であるため、噛んだり、砕いたりせず、水と一緒にそのまま服用すること。

・糞便中に、有効成分放出後の殻錠が排泄されることがある。

5.効能又は効果に関連する注意

鼻閉症状が中等症以上の場合に本剤の使用を検討すること。［8.1、17.1.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

日本人健康成人男子28例に本剤2錠を反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中濃度推移及びパラメータは以下のとおりであった。

ディレグラ配合錠2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を1日2回5日間反復投与したときのフェキソフェナジンの血漿中濃度推移

血漿中フェキソフェナジン濃度パラメータ
投与量 Cmax（ng/mL） AUC0-12（ng・hr/mL） tmax（hr） t1/2z（hr） CL/F（L/hr） 初回投与後 フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠 207±92.5 1120±345 2.00（1.00-6.00） － － ディレグラ配合錠2錠 315±126 1690±580 1.75（1.00-5.00） － － 1日2回5日間反復投与後 フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠 286±133 1610±589 1.50（1.00-4.00） 15.3±10.7 41.7±13.7 ディレグラ配合錠2錠 328±148 1790±613 1.75（1.00-4.00） 18.4±8.58 37.6±12.9
平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値－最大値）

ディレグラ配合錠2錠を1日2回5日間反復投与したときのプソイドエフェドリンの血漿中濃度推移

血漿中プソイドエフェドリン濃度パラメータ
投与量 Cmax（ng/mL） AUC0-12（ng・hr/mL） tmax（hr） t1/2z（hr） CL/F（L/hr） 初回投与後 ディレグラ配合錠2錠 251±34.7 2240±339 5.00（3.00-6.00） － － 1日2回5日間反復投与後 ディレグラ配合錠2錠 371±64.0 3500±655 5.00（2.50-6.02） 6.39±1.40 35.4±6.3
平均値±標準偏差、tmaxは中央値（最小値－最大値）

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

日本人健康成人男子に本剤2錠を単回経口投与したとき、絶食時に対する食後投与時の血漿中プソイドエフェドリンのCmax及びAUC_0-72の幾何平均比の90％両側信頼区間はそれぞれ0.96～1.10及び0.90～1.00であったのに対し、血漿中フェキソフェナジンではそれぞれ0.29～0.43及び0.33～0.43であった。

16.2.2　バイオアベイラビリティ

クロスオーバー法により、日本人健康成人男子28例に本剤2錠又はフェキソフェナジン塩酸塩錠60mg1錠を1日2回5日間反復投与したときのフェキソフェナジンのバイオアベイラビリティは同様であった。

16.3　分布

健康成人33例にフェキソフェナジン塩酸塩40、200及び400mgを1日2回経口投与^注1）したとき、投与後1時間及び12時間のフェキソフェナジンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、13～7359ng/mLの濃度範囲で60～82％（69.4±5.9％）であった。
プソイドエフェドリンのin vivoにおける血漿蛋白との結合率は、0.2～1.8μg/mLの濃度範囲で79.4±7.3％であった。

注1）成人におけるフェキソフェナジン塩酸塩の承認用量は1回60mg、1日2回である。

16.4　代謝

プソイドエフェドリンは、1％以下が肝臓でN-脱メチル化され、活性代謝物のノルプソイドエフェドリンへと代謝されることが報告されている。

16.5　排泄

健康成人男子8例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル60mg^注2）を単回経口投与したときの投与後48時間までの尿中フェキソフェナジンの平均累積回収率は11.1％であった。
健康成人男子に¹⁴C-フェキソフェナジン塩酸塩溶液60mgを単回経口投与したとき、投与後11日までの尿及び糞中の回収率は91.5％で、放射能を示す分画のほとんどはフェキソフェナジンであり、糞中に約80％、尿中に約11.5％排泄された。プソイドエフェドリンは、投与後24時間以内に、投与量の43～96％が未変化体として尿中に排泄される。消失半減期は、尿中pHが6未満で短縮し、8を超えると延長する可能性があることが報告されている（外国人データ）。［9.2参照］

注2）フェキソフェナジン塩酸塩カプセルとフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

成人の腎機能障害患者29例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注1）を単回投与したとき、クレアチニンクリアランス41～80mL/min及び11～40mL/minの患者におけるフェキソフェナジンのCmaxは健康成人に比し、それぞれ1.5倍及び1.7倍高く、平均消失半減期はそれぞれ1.6倍及び1.8倍長かった。また、透析患者（クレアチニンクリアランス：10mL/min以下）におけるフェキソフェナジンのCmaxは健康成人に比し、1.5倍高く、平均消失半減期は1.4倍長かった。なお、忍容性は良好であった（外国人データ）。［9.2参照］

16.6.2　肝機能障害患者

成人の肝機能障害患者17例（アルコール性肝硬変10例、ウイルス肝炎5例、その他2例）にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注1）を単回投与したとき、肝機能障害患者におけるフェキソフェナジンの薬物動態は、被験者間の分散も大きく、肝障害の程度による体内動態の差はみられなかった。Child-Pugh分類でB又はC1であった患者のフェキソフェナジンのAUC_0-∞は2176ng・hr/mL、Cmaxは281ng/mL、t_1/2は16.0hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.2、1.1、1.2倍であった。なお、忍容性は良好であった（外国人データ）。

16.6.3　高齢者

65歳以上の健康高齢者20例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル80mg^注1）を単回投与したときのフェキソフェナジンのAUC_0-∞は2906ng・hr/mL、Cmaxは418ng/mL、t_1/2は15.2hrであった。これらの値は健康若年者における値のそれぞれ1.6、1.6、1.1倍であった。なお、忍容性は良好であった（外国人データ）。［9.8参照］

16.7　薬物相互作用

外国人健康成人男子22例に、クロスオーバー法でフェキソフェナジン塩酸塩60mg錠、塩酸プソイドエフェドリン120mg錠（徐放剤）及び両剤を併用して反復経口投与したとき、定常状態下における、単独投与時に対する併用投与時のフェキソフェナジン及びプソイドエフェドリンの血漿中Cmax及びAUC_0-12はほぼ同様であった（外国人データ）。

16.7.1　エリスロマイシン

健康成人男子18例にフェキソフェナジン塩酸塩円形錠1回120mg^{注1），注3）}1日2回とエリスロマイシン1回300mg1日4回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジンのCmaxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇した。一方、血漿中エリスロマイシン濃度には、併用による影響はなかった。この血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序は動物試験から、P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジンのクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定された。［10.2、17.3.1参照］

注3）フェキソフェナジン塩酸塩円形錠とフェキソフェナジン塩酸塩錠60mgは生物学的に同等であった。

健康成人男子にフェキソフェナジン塩酸塩円形錠120mg1日2回とエリスロマイシン300mg1日4回7日間併用して反復経口投与したときのフェキソフェナジンの血漿中濃度

16.7.2　水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤

健康成人男子22例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg^注1）の投与15分前に水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤を単回投与したとき、フェキソフェナジンのAUC_0-30及びCmaxはフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約40％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　ケトコナゾール

健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル1回120mg^注1）1日2回とケトコナゾール錠400mg1日1回7日間併用して反復経口投与したとき、血漿中フェキソフェナジン濃度はフェキソフェナジン塩酸塩単独投与時の約2倍に上昇したが、血漿中ケトコナゾール濃度には、併用による影響はなかった（外国人データ）。血漿中フェキソフェナジン濃度上昇の機序はエリスロマイシンと同様と推定された。

16.7.4　オメプラゾール

健康成人男子23例にフェキソフェナジン塩酸塩カプセル120mg^注1）の投与11時間前と1時間前にオメプラゾールカプセルをそれぞれ40mg及び20mgを単回投与したとき、フェキソフェナジン塩酸塩の薬物動態に影響はなかった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
エリスロマイシン ［16.7.1参照］	フェキソフェナジン塩酸塩の血漿中濃度を上昇させるとの報告がある。	P糖蛋白の阻害によるフェキソフェナジン塩酸塩のクリアランスの低下及び吸収率の増加に起因するものと推定される。
水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤 ［16.7.2参照］	フェキソフェナジン塩酸塩の作用を減弱させることがあるので、同時に服用させないなど慎重に投与すること。	水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウムがフェキソフェナジン塩酸塩を一時的に吸着することにより吸収量が減少することによるものと推定される。
交感神経系に対し抑制的に作用する降圧剤 メチルドパ レセルピン	降圧作用が減弱することがある。	塩酸プソイドエフェドリンの交感神経刺激作用により、交感神経抑制作用を減弱する。
交感神経刺激薬	塩酸プソイドエフェドリンの心血管に対する作用が増強されることがある。	共に交感神経刺激作用を有するため。
選択的MAO-B阻害剤 セレギリン	血圧上昇等が起こるおそれがある。	セレギリンのMAO-B選択性が低下した場合、交感神経刺激作用が増強されると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

呼吸困難、血圧低下、意識消失、血管浮腫、胸痛、潮紅等の過敏症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.2　痙攣（頻度不明）

11.1.3　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの上昇等があらわれることがある。

11.1.4　無顆粒球症、白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）

11.1.5　急性汎発性発疹性膿疱症（頻度不明）

発熱、紅斑、多数の小膿疱等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～0.5％未満	頻度不明
精神神経系	頭痛、疲労	しびれ感、眠気、倦怠感、めまい、不眠、神経過敏、悪夢、睡眠障害、中枢神経刺激、激越、落ち着きのなさ、脱力、恐怖、不安、緊張、振戦、幻覚
消化器	口渇	便秘、嘔気、嘔吐、腹痛、下痢、消化不良、虚血性大腸炎
過敏症	発疹	血管浮腫、そう痒、蕁麻疹、潮紅
肝臓		AST上昇、ALT上昇
腎臓・泌尿器		頻尿、排尿困難、尿閉
循環器		頻脈、動悸、血圧上昇、高血圧、不整脈、循環虚脱
その他		味覚異常、浮腫、胸痛、呼吸困難、食欲不振、蒼白、月経異常