ゼルヤンツ錠5mg

効能・効果

• ○既存治療で効果不十分な関節リウマチ

• ○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）

用法・用量

• ＜関節リウマチ＞

  • 通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。

• ＜潰瘍性大腸炎＞

  • 導入療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回10mgを1日2回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
  • 維持療法では、通常、成人にトファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。なお、維持療法中に効果が減弱した患者では、1回10mgの1日2回投与に増量することができる。また、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害剤無効例等）では、1回10mgを1日2回投与することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［1.1、1.2.1、8.1、8.5、9.1.1、9.1.3、9.8、11.1.1、15.1.1参照］

• 2.3　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［1.1、1.2.2、8.1、8.3、9.1.1-9.1.3、11.1.1参照］

• 2.4　重度の肝機能障害を有する患者［7.6、8.9、9.3、11.1.4、16.6.2参照］

• 2.5　好中球数が500/mm³未満の患者［8.6、9.1.5、11.1.3、15.2.1参照］

• 2.6　リンパ球数が500/mm³未満の患者［8.6、9.1.6、11.1.3、15.2.1参照］

• 2.7　ヘモグロビン値が8g/dL未満の患者［8.6、9.1.7、11.1.3、15.2.1参照］

• 2.8　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症（重篤な感染症（敗血症等）又は活動性結核を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

感染症が増悪する可能性がある。［1.1、1.2、2.2、2.3、8.1、8.3-8.5、8.8、11.1.1、15.1.1参照］

9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）及び結核感染が疑われる患者［1.1、1.2.2、2.3、8.1、8.3、8.8、11.1.1参照］

(1)結核の既感染者では、結核を活動化させるおそれがある。

(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。

・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

・インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

9.1.3　易感染性の状態にある患者

感染症を発現するリスクが増加する。［1.1、1.2、2.2、2.3、8.1、8.3-8.5、8.8、11.1.1、15.1.1参照］

9.1.4　腸管憩室のある患者

消化管穿孔があらわれるおそれがある。［11.1.2参照］

9.1.5　好中球減少（好中球数500/mm³未満を除く）のある患者

好中球数が低い患者（1000/mm³未満）については、本剤投与を開始しないことが望ましい。好中球減少が更に悪化するおそれがある。［2.5、8.6、11.1.3、15.2.1参照］

9.1.6　リンパ球減少（リンパ球数500/mm³未満を除く）のある患者

リンパ球減少が更に悪化するおそれがある。［2.6、8.6、11.1.3、15.2.1参照］

9.1.7　ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8g/dL未満を除く）のある患者

ヘモグロビン値が9g/dL未満の患者については、本剤投与を開始しないことが望ましい。ヘモグロビン減少が更に悪化するおそれがある。［2.7、8.6、11.1.3、15.2.1参照］

9.1.8　間質性肺炎の既往歴のある患者

定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.5参照］

9.1.9　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。［1.1、8.1、8.4、8.5、8.8参照］

9.1.10　心血管系事象のリスク因子を有する患者

他の治療法を考慮すること。特に10mg　1日2回投与の必要性については慎重に判断すること。
本剤を投与する場合は、心筋梗塞等の心血管系事象、静脈血栓塞栓症の徴候及び症状の発現について十分に観察すること。
心血管系事象のリスク因子（喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の既往等）を有する関節リウマチ患者を対象とした海外臨床試験において、心筋梗塞等の心血管系事象の発現頻度はTNF阻害剤群に比較し、本剤群で高い傾向が認められている。また、静脈血栓塞栓症の発現頻度は本剤群で用量依存的に高くなる傾向が認められており、死亡の発現頻度は本剤10mg　1日2回群で高い傾向であったことが報告されている。［5.1、11.1.6、11.1.7、17.3.1参照］

9.2　腎機能障害患者

［7.1、7.6、16.6.1参照］

9.2.1　中等度又は重度の腎機能障害患者

減量し、慎重に投与すること。
腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.2.2　軽度の腎機能障害患者

腎機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

［2.4、7.2、7.6、8.9、11.1.4、16.6.2参照］

9.3.1　重度の肝機能障害患者

投与しないこと。
国内外で実施された臨床試験において重度の肝機能障害を有する患者は除外されている。また、中等度又は軽度の肝機能障害を有する患者に投与した場合に本剤の曝露量が増加するとの臨床試験成績があり、副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3.2　中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスB）

減量し、慎重に投与すること。肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3.3　軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスA）

肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性に投与する場合は、投与中及び投与終了後少なくとも1月経周期は、妊娠を避けるよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では催奇形性が報告されており、日本人関節リウマチ患者に本剤5mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ78倍（無毒性量：30mg/kg/日）及び2.8倍（無毒性量：10mg/kg/日）、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤10mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき、催奇形性に関する安全域はラット及びウサギでそれぞれ51倍及び1.8倍であった。また、ラットで受胎能、出産、胎児の発達への影響が報告されており、雌ラットの受胎能及び初期胚発生に関する安全域は、日本人関節リウマチ患者に本剤5mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき5.7倍（無毒性量：1mg/kg/日）、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者に本剤10mg　1日2回投与したときの血漿中濃度と比較したとき4.0倍であった。［2.8、9.4参照］

9.6　授乳婦

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

減量するなど注意すること。
重篤な感染症の発現頻度の上昇が認められている。一般に生理機能が低下している。また、肝機能及び腎機能の低下により本剤の血中濃度の増加が認められている。［1.1、1.2.1、2.2、11.1.1参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、免疫反応に関与するヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。関節リウマチ患者において、本剤投与時に発現する重篤な感染症は、本剤単独投与時と比較して抗リウマチ薬（メトトレキサートを含むDMARD）併用投与時では発現率が高い傾向が認められているため、特に注意すること。［1.1、1.2、2.2、2.3、9.1.1-9.1.3、9.1.9、11.1.1、15.1.1参照］

8.2　悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。また、海外臨床試験において悪性腫瘍の発現頻度がTNF阻害剤に比較し本剤で高い傾向が認められたとの報告もあることから、悪性腫瘍の発現には注意すること。［1.1、11.1.8、17.3.1参照］

8.3　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
また、本剤投与中も胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.1-9.1.3、11.1.1参照］

8.4　本剤投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［1.1、9.1.1、9.1.3、9.1.9参照］

8.5　ヘルペスウイルス等の再活性化（帯状疱疹等）が報告されている。また、日本人患者で認められた重篤な日和見感染症のうち多くが重篤な帯状疱疹であったこと、播種性帯状疱疹も認められていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。［1.1、1.2.1、2.2、9.1.1、9.1.3、9.1.9、11.1.1、15.1.1参照］

8.6　本剤投与により、好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること。［2.5-2.7、9.1.5-9.1.7、11.1.3、15.2.1参照］

8.7　総コレステロール、LDLコレステロール及びHDLコレステロールの増加等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、高脂血症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。

8.8　感染症発現のリスクを否定できないので、本剤投与中の生ワクチン接種は行わないこと。［1.1、1.2、9.1.1-9.1.3、9.1.9、11.1.1参照］

8.9　肝機能障害があらわれることがあるので、トランスアミナーゼ値上昇に注意するなど観察を十分に行うこと。［2.4、7.2、7.6、9.3、11.1.4、16.6.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜関節リウマチ＞

7.1　中等度又は重度の腎機能障害を有する患者には、5mgを1日1回経口投与すること。［9.2、16.6.1参照］

7.2　中等度の肝機能障害を有する患者には、5mgを1日1回経口投与すること。［8.9、9.3、11.1.4、16.6.2参照］

7.3　免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤、IL-6阻害剤、T細胞選択的共刺激調節剤等の生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、ミゾリビン等の強力な免疫抑制剤（局所製剤以外）との併用はしないこと。なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。

＜潰瘍性大腸炎＞

7.4　本剤の導入療法の開始後16週時点で臨床症状や内視鏡所見等による治療反応が得られない場合は、他の治療法への切り替えを考慮すること。

7.5　本剤の維持療法中に本剤1回10mgを1日2回経口投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、本剤の継続投与の必要性を慎重に検討し、他の治療法への切り替えを考慮すること。

7.6　中等度又は重度の腎機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者、中等度の肝機能障害を有する潰瘍性大腸炎患者には、減量し（1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。）、本剤を慎重に投与すること。［2.4、8.9、9.2、9.3、11.1.4、16.6参照］

7.7　免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤とTNF阻害剤等の生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリン等の強力な免疫抑制剤（局所製剤以外）との併用はしないこと。なお、本剤とこれらの生物製剤及び免疫抑制剤との併用経験はない。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　心血管系事象のリスク因子を有する患者に本剤を投与する際には、心筋梗塞等の心血管系事象、静脈血栓塞栓症があらわれるおそれがあるので、他の治療法を考慮すること。［9.1.10、11.1.6、11.1.7、17.3.1参照］

＜関節リウマチ＞

5.2　過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。

＜潰瘍性大腸炎＞

5.3　過去の治療において、他の薬物療法（ステロイド、免疫抑制剤又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康被験者6例に、本剤1及び5mgを空腹時単回経口投与^注）したとき、トファシチニブの全身曝露量は、ほぼ用量比例的に増加した。

日本人被験者 1mg（N＝6） 5mg（N＝6） AUC0-∞（ng・h/mL） 幾何平均値 22.0 111 ％CV 28 22 Cmax（ng/mL） 幾何平均値 7.32 41.3 ％CV 14 35 tmax（h） 中央値 0.75 0.50 範囲 0.50-2.00 0.50-1.00 t1/2（h） 算術平均値 1.96 2.49 範囲 1.69-2.40 2.06-3.60

16.1.2　反復投与

日本人健康被験者6例に本剤を5日間15mg　1日2回反復経口投与^注）したとき、反復投与開始後24時間以内に定常状態に到達し、累積係数（単回投与時のAUC_0-12に対する反復投与5日目のAUC_0-12の比）は1.15であった。

単回投与 反復投与 1日目a）（N＝6） 8日目a）（N＝6） AUCτb）（ng・h/mL） 幾何平均値 387 445 ％CV 32 25 Cmax（ng/mL） 幾何平均値 141 136 ％CV 34 32 tmax（h） 中央値 0.75 0.75 範囲 0.50-1.00 0.50-1.00 t1/2（h） 算術平均値 3.14 3.28 範囲 2.36-4.06 2.58-3.97 累積係数c） 幾何平均値 － 1.15 ％CV － 10

a）投薬スケジュール：1日目　単回投与、2-3日目　休薬期間、4-8日目　反復投与（8日目は朝1回のみ投与）b）投与間隔（τ）：12時間c）8日目のAUCτ／1日目のAUCτ

国内外で実施した第II相試験5試験についてポピュレーションPK解析を実施し、日本人関節リウマチ患者（男性、70kg、55歳、ベースラインのクレアチニンクリアランス≧80mL/min）のポピュレーションPKパラメータを推定したところ、見かけのクリアランス（CL/F）は18.4L/h、見かけの分布容積（V/F）は96.0Lであった。また推定値より本剤5mg　1日2回経口反復投与したときの定常状態における各患者の薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］は、最高血漿中濃度（Cmax，ss）60.4（17）ng/mL、トラフ濃度（Cmin，ss）4.39（51）ng/mL及び投与間隔における血漿中濃度時間曲線下面積（AUCτ）262（20）ng・h/mLと推定された。

日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者に、本剤10mgを1日2回9週間反復経口投与したときの投与2週目及び8週目の血漿中トラフ（投与前）濃度が得られている。

週 外国人 日本人 例数 トラフ濃度（ng/mL） 例数 トラフ濃度（ng/mL） 投与2週目 391 5.07［0.00，199］ 46 4.78［0.447，21.9］ 投与8週目 388 4.78［0.00，133］ 46 4.46［0.00，112］

中央値［最小値，最大値］定量下限（0.100ng/mL）未満の場合は0.00とした。前回投与時から採血までの中央値（四分位範囲）は13時間（12～15時間）であった。

日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者を対象に実施した国際共同第III相試験2試験並びに外国人潰瘍性大腸炎患者を対象に実施した海外第II相試験1試験及び第III相試験1試験についてポピュレーションPK解析を実施し、日本人を含む潰瘍性大腸炎患者（仮定した基準となる患者は、アジア人以外、男性、体重72kg、年齢40歳、ベースラインのクレアチニンクリアランスが109mL/min）のポピュレーションPKパラメータを推定したところ、CL/Fは26.3L/h、V/Fは116Lであった。また本剤5及び10mgを1日2回経口反復投与したときの定常状態における各患者の薬物動態パラメータ［幾何平均値（変動係数％）］はそれぞれ、Cmax，ss　46.9（19）及び90.8（20）ng/mL、AUCτ　211（23）及び404（25）ng・h/mLと推定された。

16.2　吸収

16.2.1　外国人健康被験者12例に本剤及び静脈注射用製剤10mgを単回経口及び静脈内（IV）投与^注）しトファシチニブの絶対的バイオアベイラビリティを評価した。本剤10mg経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは74.14％（90％信頼区間：70.32～78.16％）であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

外国人健康被験者16例に、本剤10mgを単回経口投与^注）しPKに対する食事の影響を評価した。AUC_0-∞を指標としたトファシチニブ平均曝露量は、摂食下では約6％（90％信頼区間：3～10％）増大したのに対し、Cmaxは約32％（90％信頼区間：20～42％）減少した（外国人データ）。

16.3　分布

静脈内投与後、トファシチニブの定常状態における見かけの分布容積（Vss）は87Lと推定された。トファシチニブのヒト血漿蛋白結合率は0.39であった。トファシチニブの血液－血漿濃度比は1μM（312ng/mL）において1.2であった。

16.4　代謝

トファシチニブのクリアランスの機序に対する代謝経路の寄与は、未変化体の肝代謝が約70％、腎排泄が30％である。主に薬物代謝酵素チトクロムP450（CYP）3A4を介して代謝され、CYP2C19によってもわずかに代謝されると考えられる。マスバランス試験では、循環中総放射能の65％以上をトファシチニブの未変化体が占めた。血漿中における残りの放射能は8種類の代謝物によるものであり、それぞれは総放射能の8％未満であった。
in vitro試験により、トファシチニブは日本人関節リウマチ患者に10mg　1日2回投与^注）したときの定常状態における非結合型Cmax（0.24μM）の125倍の濃度（IC₅₀＞30μM）で、ヒトの主要な薬物代謝酵素CYP450（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4）の活性を有意に阻害又は誘導しないことが示されている。
in vitro試験により、トファシチニブは日本人関節リウマチ患者に10mg　1日2回投与^注）したときの定常状態における非結合型Cmax（0.24μM）の417倍の濃度（IC₅₀＞100μM）で、ヒトの主要な薬物代謝酵素UGT（UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9及びUGT2B7）の活性を有意に阻害しないことが示されている。［10.参照］

16.5　排泄

ヒトのマスバランス試験から、放射能の約29％が未変化体として、約51％が代謝物として、それぞれ尿中に排泄されることが示された。糞便中には、放射能の約1％が未変化体として、約13％が代謝物として、それぞれ排泄された。総回収率は約94％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

軽度、中等度、重度の腎機能障害患者各6例、腎機能正常被験者6例に本剤10mgを単回経口投与^注）したとき、全被験者でCmaxの平均値は類似していた。腎機能正常被験者と比べ、軽度、中等度及び重度の腎機能障害被験者におけるAUC_0-∞の平均値の比は、それぞれ137％（90％信頼区間：97～195％）、143％（90％信頼区間：101～202％）及び223％（90％信頼区間：157～316％）であった。t_1/2の平均値は、腎機能正常被験者における2.4時間から重度の腎機能障害被験者における3.8時間まで延長した（外国人データ）。

正常（N＝6） 軽度（N＝6） 中等度（N＝6） 重度（N＝6） AUC0-∞（ng・h/mL） 260（71.5） 357（109） 370（154） 579（214） Cmax（ng/mL） 91.2（25.3） 84.9（23.2） 95.0（47.5） 107（28.6） tmax（h） 0.8（0.5-1.5） 1.0（0.5-1.5） 0.8（0.5-2.0） 0.8（0.5-1.5） t1/2（h） 2.37（0.36） 2.83（0.86） 2.88（0.65） 3.77（0.48）

AUC0-∞及びCmax：幾何平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）、t1/2：算術平均値（標準偏差）

血液透析を受けている末期腎疾患患者12例に本剤10mgを単回経口投与^注）したとき、透析クリアランス／血液流量で算出される透析効率の平均値（標準偏差）は0.73（0.15）であった。しかしながら、トファシチニブは腎外クリアランスが大きいことから、血液透析による除去の総排泄に対する割合は小さい。［7.1、7.6、9.2参照］

16.6.2　肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝機能障害患者各6例、肝機能正常被験者6例に本剤10mgを単回経口投与^注）したとき、軽度肝障害群のCmaxの幾何平均値は肝機能正常群よりも0.6％低く、AUC_0-∞の幾何平均値は3.2％高かった。中等度肝障害群のCmaxの幾何平均値は肝機能正常群よりも49％高く、AUC_0-∞の幾何平均値は65％高かった。t_1/2の平均値については、肝機能正常群の4.1時間から中等度肝障害群の5.4時間まで延長した（外国人データ）。［2.4、7.2、7.6、8.9、9.3、11.1.4参照］

正常（N＝6） 軽度（N＝6） 中等度（N＝6） AUC0-∞（ng・h/mL） 355（82.6） 366（55.9） 584（280） Cmax（ng/mL） 60.5（14.2） 60.1（17.0） 89.9（30.6） tmax（h） 3.0（1.0-6.0） 2.5（0.5-4.0） 0.8（0.5-2.0） t1/2（h） 4.09（0.94） 4.37（0.41） 5.41（1.08）

AUC0-∞及びCmax：幾何平均値（標準偏差）、tmax：中央値（範囲）、t1/2：算術平均値（標準偏差）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　メトトレキサート

本剤とメトトレキサート（15～25mg週1回投与）の併用投与によるトファシチニブのAUCの増加は3％（90％信頼区間：－1～7％）、Cmaxの増加は3％（90％信頼区間：－6～12％）であり、トファシチニブの薬物動態に対する影響は認められなかった。
また、本剤とメトトレキサートの併用投与により、メトトレキサートのAUCが10％（90％信頼区間：－4～23％）減少し、Cmaxが13％（90％信頼区間：－0.1～24％）減少した（外国人データ）。

16.7.2　ケトコナゾール

CYP3A4の阻害薬であるケトコナゾール（経口剤：国内未承認）との併用投与により、トファシチニブのAUC及びCmaxは、本剤単独投与時と比較して、それぞれ103％（90％信頼区間：91～116％）及び16％（90％信頼区間：5～29％）増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　フルコナゾール

CYP3A4及びCYP2C19の阻害薬であるフルコナゾールとの併用投与により、トファシチニブのAUC及びCmaxは、本剤単独投与時と比較して、それぞれ79％（90％信頼区間：64～96％）及び27％（90％信頼区間：12～44％）増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　タクロリムス及びシクロスポリン

CYP3A4の阻害薬であるタクロリムスとの併用投与により、本剤単独投与時と比較して、本剤を単回投与したときのAUCは21％（90％信頼区間：13～30％）増加し、Cmaxは9％（90％信頼区間：1～17％）低下した。CYP3A4の阻害薬であるシクロスポリンとの併用投与により、本剤単独投与時と比較して、本剤を単回投与したときのAUCは73％（90％信頼区間：62～85％）増加し、Cmaxは17％（90％信頼区間：3～29％）低下した（外国人データ）。

16.7.5　リファンピシン

CYP3A4の誘導薬であるリファンピシンとの併用投与により、トファシチニブのAUC及びCmaxは、本剤単独投与時と比較して、それぞれ84％（90％信頼区間：82～86％）及び74％（90％信頼区間：69～77％）低下した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.6　ミダゾラム

本剤（30mg　1日2回投与^注））とミダゾラムの併用投与によるミダゾラムのAUCの増加は4％（90％信頼区間：－4～13％）、Cmaxの増加は2％（90％信頼区間：－4～9％）であり、ミダゾラムのCmax又はAUCに影響は認められなかった（外国人データ）。

16.7.7　経口避妊薬

健康女性被験者において、本剤（30mg　1日2回投与^注））の併用投与により、経口避妊薬（レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール）の薬物動態に影響は認められなかった。本剤との併用時のレボノルゲストレルのAUCは1％（90％信頼区間：－5～7％）増加し、Cmaxは12％（90％信頼区間：5～20％）増加した。本剤との併用時のエチニルエストラジオールのAUCは7％（90％信頼区間：－1～15％）増加し、Cmaxは10％（90％信頼区間：2～18％）減少した（外国人データ）。

16.7.8　メトホルミン

本剤（30mg　1日2回投与^注））とOCTの典型的基質であるメトホルミン（500mg単回投与）の併用投与によるメトホルミンのAUCの減少は2％（90％信頼区間：－3～3％）、Cmaxの減少は7％（90％信頼区間：－13～－1％）、腎クリアランスの増加は0.2％（90％信頼区間：－3～4％）であり、メトホルミンのAUC、Cmax又は腎クリアランスに影響は認められなかった（外国人データ）。

16.7.9　P糖蛋白質

in vitro試験により、トファシチニブはP糖蛋白質の基質であることが示された。また、P糖蛋白質によるジゴキシンの輸送に対するトファシチニブの阻害作用も認められた（IC₅₀：311μM；日本人関節リウマチ患者に本剤10mg　1日2回投与^注）したときの非結合型Cmaxの1300倍）。

16.7.10　ヒト有機カチオントランスポーター（hOCT1又はhOCT2）

in vitro試験により、トファシチニブはhOCT2によるクレアチニンの取り込みを用量依存的に阻害し、その阻害活性はキニジンと同等で、シメチジンよりも高いことが示唆された（IC₅₀：150μM；日本人関節リウマチ患者に本剤10mg　1日2回投与^注）したときの非結合型Cmaxの625倍）。また、in vitro試験により、300μM（日本人関節リウマチ患者に本剤10mg　1日2回投与^注）したときの非結合型Cmaxの1250倍）までの濃度で、トファシチニブはhOCT1及びhOCT2の基質とはならないことが示唆された。

16.7.11　ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド（hOATP 1B1又は1B3）

in vitro試験により、hOATP1B1を介した輸送に対するトファシチニブの阻害作用が認められた（IC₅₀：55.3μM；日本人関節リウマチ患者に本剤10mg　1日2回投与^注）したときのCmaxにおける血漿中非結合トファシチニブ濃度の平均値の230倍及び肝臓中の推定トファシチニブ最高濃度の83倍）。hOATP1B3を介した輸送は、トファシチニブ濃度100μMで阻害されなかった。また、in vitro試験により、900μM（日本人関節リウマチ患者に本剤10mg　1日2回投与^注）したときの非結合型Cmaxの3750倍）までの濃度で、トファシチニブはhOATP1B1及びhOATP1B3の基質とはならないことが示唆された。

16.7.12　サンドイッチ培養ヒト肝細胞への取り込み

サンドイッチ培養ヒト肝細胞を用いたin vitro試験（1μM及び20μM：日本人関節リウマチ患者に本剤10mg　1日2回投与^注）したときの非結合型Cmaxの4.17及び83.3倍）により、トファシチニブの肝取り込みにおいて、取り込みトランスポーターが主要な役割を担う可能性は低いことが示唆された。

注）本剤の関節リウマチにおける承認用法・用量は、トファシチニブとして5mg　1日2回経口投与である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4阻害剤 マクロライド系抗生物質 （クラリスロマイシン、エリスロマイシン等） ノルフロキサシン等 アゾール系抗真菌剤 （イトラコナゾール、ボリコナゾール等） カルシウム拮抗剤 （ジルチアゼム、ベラパミル） アミオダロン シメチジン フルボキサミン 抗HIV剤 （リトナビル、アタザナビル、ネルフィナビル） ニルマトレルビル・リトナビル グレープフルーツ ［16.7.2参照］	トファシチニブの曝露量が増加するおそれがある。併用時には本剤を減量（1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。）するなど用量に注意すること。	これらの薬剤等はCYP3A4による本剤の代謝を阻害するため、トファシチニブの血中濃度が上昇する可能性がある。
フルコナゾール ［16.7.3参照］	トファシチニブの曝露量が増加するおそれがある。 併用時には本剤を減量（1回投与量を減量。1回投与量を減量することができない場合は投与回数を減らす。）するなど用量に注意すること。	フルコナゾールはCYP3A4及びCYP2C19の代謝活性を阻害するため、トファシチニブの血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A4誘導剤 抗てんかん剤 （バルビツール酸誘導体、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン等） リファンピシン リファブチン モダフィニル セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［16.7.5参照］	トファシチニブの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱する可能性がある。CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤等はCYP3A4を誘導するため、本剤の効果が減弱する可能性がある。
肝機能障害を起こす可能性のある薬剤	関節リウマチ患者において、メトトレキサートを含むDMARD等併用時に本剤単独投与時と比較して肝機能障害の発現割合上昇が認められている。	機序は不明である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　感染症

帯状疱疹（3.6％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎等を含む）（1.0％）、敗血症（0.1％）、結核（0.1％）等の重篤な感染症（日和見感染症を含む）があらわれ、致命的な経過をたどることがある。
本剤投与中に重篤な感染症を発現した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。［1.1、1.2、2.2、2.3、8.1、8.3、8.5、8.8、9.1.1-9.1.3、9.8、15.1.1参照］

11.1.2　消化管穿孔（0.1％）

異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部レントゲン、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。［9.1.4参照］

11.1.3　リンパ球減少（0.5％）、好中球減少（0.4％）、ヘモグロビン減少（0.3％）

リンパ球数

本剤投与開始後、リンパ球数が500/mm³未満の場合には、投与を中止すること。

好中球数

本剤投与開始後、好中球数が継続して500～1000/mm³である場合は、好中球数が1000/mm³を超えるまで本剤の投与を中断すること。

ヘモグロビン値

本剤投与開始後、ヘモグロビン値が8g/dL未満である患者又は2g/dLを超える低下を示した患者については、正常化するまで本剤を投与しないこと。

［2.5-2.7、8.6、9.1.5-9.1.7、15.2.1参照］

11.1.4　肝機能障害、黄疸

ALT（1.2％）、AST（0.9％）の上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（0.1％未満）があらわれることがある。［2.4、7.2、7.6、8.9、9.3、16.6.2参照］

11.1.5　間質性肺炎（0.1％）

発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.8参照］

11.1.6　静脈血栓塞栓症（頻度不明）

肺塞栓症及び深部静脈血栓症があらわれることがある。［5.1、9.1.10、17.3.1参照］

11.1.7　心血管系事象（頻度不明）

心筋梗塞等の心血管系事象があらわれることがある。［5.1、9.1.10、17.3.1参照］

11.1.8　悪性腫瘍（頻度不明）［1.1、8.2、17.3.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1％以上5％未満	0.1％以上1％未満	0.1％未満	頻度不明
感染症及び寄生虫症	鼻咽頭炎	気管支炎、尿路感染、インフルエンザ、膀胱炎、咽頭炎、副鼻腔炎、肺炎	単純ヘルペス、蜂巣炎、ウイルス性胃腸炎、腎盂腎炎、ウイルス感染、細菌性関節炎、サイトメガロウイルス感染、細菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎	脳炎（BKウイルス脳炎を含む）、クリプトコッカス性髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス感染、壊死性筋膜炎、ニューモシスチス肺炎	非定型マイコバクテリア感染、菌血症、ブドウ球菌性菌血症
血液及びリンパ系障害		貧血	白血球減少
免疫系障害					過敏症（蕁麻疹、血管浮腫等）
代謝及び栄養障害		高脂血症	脂質異常症	脱水
精神障害			不眠症
神経系障害	頭痛	錯感覚
血管障害		高血圧
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		咳嗽	呼吸困難、副鼻腔うっ血
胃腸障害		悪心、下痢、腹痛、消化不良、嘔吐	胃炎
肝胆道系障害			脂肪肝
皮膚及び皮下組織障害		発疹	そう痒症、紅斑		ざ瘡
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛	筋骨格痛、関節腫脹、腱炎
一般・全身障害及び投与部位の状態		疲労、発熱	末梢性浮腫
臨床検査	血中クレアチンホスホキナーゼ増加	血中コレステロール増加、γ-GTP増加	低比重リポ蛋白増加、体重増加、肝酵素上昇、血中クレアチニン増加、高比重リポ蛋白増加、トランスアミナーゼ上昇、肝機能検査異常
傷害、中毒及び処置合併症			靭帯捻挫		肉離れ