アデムパス錠0.5mg、他

効能・効果

• ○外科的治療不適応又は外科的治療後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症

• ○肺動脈性肺高血圧症

用法・用量

• 用量調節期

  • 通常、成人にはリオシグアトとして1回1.0mg1日3回経口投与から開始する。2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には、2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが、最高用量は1回2.5mg1日3回までとする。収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は、現行の用量を維持するが、低血圧症状を示す場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

• 用量維持期

  • 用量調節期に決定した用量を維持する。用量維持期においても、最高用量は1回2.5mg1日3回までとし、低血圧症状を示すなど、忍容性がない場合には、1回用量を0.5mgずつ減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.3　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［9.3.1参照］

• 2.4　重度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス15mL/min未満）のある又は透析中の患者［9.2.1、16.6.2参照］

• 2.5　硝酸剤又は一酸化窒素（NO）供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）を投与中の患者［10.1、16.7.1参照］

• 2.6　ホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害剤を投与中の患者［10.1、16.7.2参照］

• 2.7　アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール）を投与中の患者［10.1、16.7.3参照］

• 2.8　可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬（ベルイシグアト）を投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　抗凝固療法中の患者

気道出血が起こる可能性が高くなるため、喀血が起こりやすく、重篤で致死的な喀血の危険性が高まる可能性がある。患者ごとに本剤投与のリスク・ベネフィットを定期的に評価すること。［11.1参照］

9.1.2　投与前の収縮期血圧が95mmHg未満の患者

過度の血圧低下が起こるおそれがある。本剤の投与に際しては、患者における治療上のリスク・ベネフィットを考慮して慎重に判断すること。国際共同第III相試験では除外されている。［7.1参照］

9.1.3　肺静脈閉塞性疾患の患者

本剤を投与しないことが望ましい。心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。［8.1参照］

9.1.4　喫煙者

禁煙させることが望ましい。非喫煙者に比べて本剤の血漿中濃度が低下する。［16.6.1参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害患者又は透析中の患者

クレアチニン・クリアランス15mL/min未満の患者又は透析中の患者には投与しないこと。血中濃度が著しく上昇するおそれがある。国際共同第III相試験では除外されている。［2.4、16.6.2参照］

9.2.2　軽度又は中等度の腎機能障害患者

1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。クレアチニン・クリアランス15～80mL/min未満の患者では血中濃度が上昇する。［7.1、16.6.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者

Child-Pugh分類Cの患者には投与しないこと。血中濃度が著しく上昇するおそれがある。国際共同第III相試験では除外されている。［2.3参照］

9.3.2　軽度又は中等度の肝機能障害患者

Child-Pugh分類A又はBの患者では血中濃度が上昇する。［7.1、16.6.3参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性に以下について説明及び指導し、必要に応じて妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。［9.5参照］

・妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼす危険性があること。

・本剤の服用開始後は確実な避妊法を用いること。

・妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、直ちに医師に連絡すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験において、ラットで心室中隔欠損、骨化遅延（胸骨分節）及び全胚吸収がヒトの8.1倍の全身曝露量で発現することが報告されている。また、ウサギで流産及び全胚吸収がそれぞれヒトの3.8倍及び12.6倍の全身曝露量で発現することが報告されている。［2.2、9.4参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に投与量の2.2％が移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

血中濃度の上昇が認められている。［7.1、16.6.4参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合には、肺静脈閉塞性疾患との関連性を疑い、投与を中止すること。［9.1.3参照］

8.2　本剤は血管を拡張して血圧を低下させる作用を有している。本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるかどうかを十分検討すること。

8.3　臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

8.4　特発性間質性肺炎に伴う症候性肺高血圧症を対象とした国際共同試験において、本剤投与群ではプラセボ投与群と比較して重篤な有害事象及び死亡が多く認められた。間質性肺病変を伴う肺動脈性肺高血圧症の患者に本剤を投与する場合は、間質性肺疾患の治療に精通した専門医に相談するなど、本剤投与によるリスクとベネフィットを考慮した上で、投与の可否を慎重に検討すること。［15.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　患者の状態に応じて1回1.0mg1日3回より低用量からの開始も考慮すること。［9.1.2、9.2.2、9.3.2、9.8、10.2参照］

7.2　投与間隔は約6～8時間間隔とすることが望ましい。ただし、1回の服用を忘れた場合には、次回の服用時刻に1回用量を服用させる。

7.3　3日間以上投与が中断した場合、再開時には、開始時の用量を考慮し、「6.用法及び用量」に従い用量調節を行う。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　本剤の使用にあたっては、最新の慢性血栓塞栓性肺高血圧症又は肺動脈性肺高血圧症に対する治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

＜肺動脈性肺高血圧症＞

5.2　肺動脈性肺高血圧症のWHO機能分類クラスIVにおける有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人男性27例に本剤0.5、1.0及び2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、血漿中リオシグアト濃度は投与1～1.5時間後にピークに達し、Cmax及びAUCは用量に応じて増加した。

投与量 Cmax（μg/L） tmax※（h） AUC（μg・h/L） t1/2（h） 0.5mg 22.9/31.5 1.0（0.5-1.5） 106/56.4 4.15/46.1 1.0mg 49.7/23.6 1.0（0.5-1.5） 272/101 6.33/86.4 2.5mg 126/17.1 1.5（0.75-4.0） 824/70.9 7.59/47.2

※：中央値（範囲）幾何平均値／幾何CV％

16.1.2　反復投与

日本人健康成人男性15例に本剤1.0及び1.5mgを1日3回7日間反復投与したとき、血漿中リオシグアト濃度は、投与開始7日後までに定常状態に達した。定常状態におけるCmaxは初回投与に比べて1.18～1.25倍増加したが、AUCはほとんど変動しなかった。

投与量 Cmax（μg/L） tmax※（h） AUC（0-7）（μg・h/L） t1/2（h） 1.0mg 1日3回 59.9/35.8 1.50（0.5-4.0） 325/40.3 9.69/28.7 1.5mg 1日3回 101/27.6 1.50（0.5-4.0） 516/29.3 9.17/25.7

※：中央値（範囲）幾何平均値／幾何CV％

16.1.3　母集団薬物動態解析

母集団薬物動態の結果、国際共同第III相試験に組み入れられた慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者及び肺動脈性肺高血圧症患者における定常状態のAUCは、健康成人の約3倍と推定された。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

本剤の絶対的バイオアベイラビリティは94％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人男性23例に本剤2.5mgを高脂肪食・高カロリー食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時と比較して、本剤のCmaxはおよそ35％低下したが、AUCは低下しなかった（外国人データ）。

16.3　分布

本剤の定常状態での分布容積は30Lである。本剤の血漿タンパク結合率は約95％であり、主に血清アルブミン及びα1-酸性糖タンパクと結合した（in vitro）。

16.4　代謝

本剤は、主にCYP1A1、CYP2C8、CYP2J2及びCYP3Aによって脱メチル化され、主代謝物M-1が生成される（in vitro）。その後、薬理活性のないN-グルクロン酸抱合体に代謝される。肝臓及び肺において主代謝物の生成に関わるCYP1A1は、タバコの煙等に含まれる多環芳香族炭化水素によって誘導されることが報告されている。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　喫煙者

喫煙者では本剤の血漿中濃度が50～60％低下する。喫煙によって、本剤の代謝酵素であるCYP1A1が誘導されるためと考えられる（外国人データ）。［9.1.4参照］

16.6.2　腎機能障害患者

軽度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス50～80mL/min未満）、中等度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス30～50mL/min未満）、重度の腎機能障害（クレアチニン・クリアランス30mL/min未満）の非喫煙者では、本剤のAUCは健康成人と比べてそれぞれ98％、128％、72％増加した（外国人データ）。［2.4、9.2.1、9.2.2参照］

16.6.3　肝機能障害患者

軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）及び中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）の非喫煙者では、本剤のAUCは健康成人と比べてそれぞれ72％及び62％増加した（外国人データ）。［9.3.2参照］

16.6.4　高齢者

高齢者（65歳以上）では、全身及び腎クリアランスの低下により、若年者よりもAUCが約40％高かった（外国人データ）。［9.8参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ニトログリセリン

健康成人6例を対象としたプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験により本剤2.5mg又はプラセボ投与8及び24時間後の各時点でニトログリセリン0.4mgを舌下投与したときの薬力学的相互作用を検討した。相加的な血管拡張作用がみられ、本剤投与8時間後のニトログリセリン舌下投与時でも、プラセボ投与よりも有意な収縮期血圧の低下が認められた（外国人データ）。［2.5、10.1参照］

16.7.2　シルデナフィルクエン酸塩

シルデナフィルクエン酸塩20mg1日3回投与により安定している肺動脈性肺高血圧症患者7例を対象として、本剤0.5mgをシルデナフィルクエン酸塩20mg投与3時間後、さらに1.0mgを2時間後に単回投与したときの肺及び全身血行動態に及ぼす影響を検討した。本剤をシルデナフィルクエン酸塩に上乗せ投与したところ、血行動態に相加的な影響が認められた（外国人データ）。［2.6、10.1参照］

16.7.3　ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）

健康成人16例を対象としたクロスオーバー試験により本剤0.5mgを単独又はケトコナゾール400mgを1日1回4日間投与後に併用して食後単回投与した。ケトコナゾール併用により本剤のCmaxが46％上昇し、AUCが約150％増加した。なお、代謝物M-1のCmaxは49％低下し、AUCは24％減少した（外国人データ）。［2.7、10.1参照］

16.7.4　制酸剤

健康成人12例を対象としたクロスオーバー試験により本剤2.5mgを単独又は水酸化アルミニウムゲル／水酸化マグネシウム合剤10mLと併用して、それぞれ空腹時単回投与した。制酸剤との併用により本剤のCmaxが56％低下し、AUCは34％減少した。なお、消失半減期が5.9時間から8.6時間に延長した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.5　ボセンタン

肺動脈性肺高血圧症患者における母集団薬物動態解析の結果では、ボセンタンを非併用の患者に比べ併用した患者では、本剤の定常状態におけるAUCが27％低かった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.6　オメプラゾール

健康成人12例を対象としたクロスオーバー試験により本剤2.5mgを単独で又はオメプラゾール40mgを1日1回4日間投与後に空腹時単回投与した。オメプラゾール併用による本剤のCmax及びAUCの低下はそれぞれ35％及び26％であった（外国人データ）。

16.7.7　クラリスロマイシン

健康成人14例を対象としたクロスオーバー試験により本剤1.0mgを単独又はクラリスロマイシン500mgを1日2回4日間投与後に併用して食後単回投与した。クラリスロマイシン併用により本剤のCmaxが4％上昇し、AUCが41％増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.8　その他の薬剤

アセチルサリチル酸、ミダゾラム、ワルファリンの併用において、臨床的に意味のある相互作用はみられなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
硝酸剤及びNO供与剤 ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等 ［2.5、16.7.1参照］	本剤単回投与後にニトログリセリンを舌下投与したときに、プラセボ投与に比べて有意な収縮期血圧の低下が認められている。	細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強する。
PDE5阻害剤 シルデナフィルクエン酸塩（バイアグラ、レバチオ） タダラフィル（シアリス、アドシルカ、ザルティア） バルデナフィル塩酸塩水和物 ［2.6、16.7.2参照］	症候性低血圧を起こすことがある。	細胞内cGMP濃度が増加し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある。
アゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール（イトリゾール） ボリコナゾール（ブイフェンド） ［2.7、16.7.3参照］	ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用により本剤のAUCが150％増加し、Cmaxは46％上昇した。また、消失半減期が延長し、クリアランスも低下した。	複数のCYP分子種（CYP1A1、CYP3A等）及びP-gp／BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬 ベルイシグアト（ベリキューボ） ［2.8参照］	症候性低血圧を起こすおそれがある。	細胞内cGMP濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP1A1阻害剤 エルロチニブ、ゲフィチニブ ［7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP1A1阻害薬との併用には注意すること。	CYP1A1阻害により本剤のクリアランスが低下する。
リトナビル含有製剤 アタザナビル リルピビリン含有製剤 コビシスタット含有製剤 アバカビル含有製剤 ダルナビル含有製剤 ホスアンプレナビル ［7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 これらの薬剤を投与中の患者に本剤の投与を開始する場合は、1回0.5mg1日3回からの開始も考慮すること。	これら薬剤のCYP1A1及び／又はCYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。
CYP1A1で代謝される薬剤 イストラデフィリン、グラニセトロン、エルロチニブ	これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	本剤及びM-1のCYP1A1阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する。
シクロスポリン ［7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いP-gp／BCRP阻害薬との併用には注意すること。	P-gp／BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する。
制酸剤 水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤等 ［16.7.4参照］	水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のAUCが34％減少し、Cmaxは56％低下した。 制酸剤は本剤投与後1時間以上経過してから服用させること。	消化管内pHの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する。
CYP3A阻害剤 クラリスロマイシン、エリスロマイシン等 ［7.1、16.7.7参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、強いCYP3A阻害薬との併用には注意すること。	CYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する。
ボセンタン ［16.7.5参照］	ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において、本剤のAUCが27％減少した。	CYP3Aの誘導により本剤のクリアランスが上昇する。
CYP3A誘導薬 フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（St.John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等	強いCYP3A誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。	CYP3A誘導により本剤のクリアランスが上昇する。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　喀血（0.2％）、肺出血（頻度不明）［9.1.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1～10％未満	1％未満	頻度不明
精神神経系	頭痛、浮動性めまい
感覚器		鼻閉	鼻出血
消化器	消化不良	悪心、胃・腹部痛、下痢、嘔吐、胃食道逆流、便秘、嚥下障害、胃炎、腹部膨満		胃腸炎
循環器		低血圧、動悸、潮紅、失神
呼吸器		呼吸困難
血液		貧血
その他		末梢性浮腫、疲労、顔面浮腫