製品名 ルセフィ錠2.5mg
ルセフィ錠5mg

一般名
Luseogliflozin Hydrate
luseogliflozin
薬効分類
糖尿病治療薬
 >選択的SGLT2阻害剤
価格
2.5mg1錠:189円/錠
5mg1錠:283.5円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 2型糖尿病

用法・用量

  • 通常、成人にはルセオグリフロジンとして2.5mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら5mg1日1回に増量することができる。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
  • 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
副作用
低血糖
他の糖尿病用薬(特に、スルホニルウレア剤(8.7%))との併用で低血糖があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬を併用しない場合においても低血糖(1.0%)が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。(「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨床成績」の項参照)
腎盂腎炎(0.1%)、敗血症(頻度不明)
腎盂腎炎があらわれ、敗血症(敗血症性ショックを含む)に至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)
脱水(0.1%)
脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。(「慎重投与」及び「重要な基本的注意」の項参照)
ケトアシドーシス(頻度不明)
ケトアシドーシス(糖尿病性ケトアシドーシスを含む)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「重要な基本的注意」の項参照)
注意

次の患者には慎重に投与すること

次に掲げる患者又は状態[低血糖を起こすおそれがある。]
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者
他の糖尿病用薬(特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤)を投与中の患者[併用により低血糖を起こすおそれがある。(「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照)]
尿路感染、性器感染のある患者[症状を悪化させるおそれがある。(「重要な基本的注意」の項参照)]
脱水を起こしやすい患者(血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等)[本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。(「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」及び「高齢者への投与」の項参照)]
本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。(「慎重投与」、「相互作用」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照)
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること。
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や、減量する必要がある場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。
本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。(「効能・効果に関連する使用上の注意」の項参照)
尿路感染を起こし、腎盂腎炎、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。また、腟カンジダ症等の性器感染を起こすことがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。(「副作用」の項参照)
本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者(高齢者や利尿剤併用患者等)においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。(「慎重投与」、「相互作用」、「副作用」及び「高齢者への投与」の項参照)
本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。(「副作用」の項参照)
悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
患者に対し、ケトアシドーシスの症状(悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等)について説明するとともに、これらの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること。
本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
重度の肝機能障害のある患者について、使用経験がなく安全性が確立していない。
本剤とインスリン製剤又はGLP-1受容体作動薬との併用投与の有効性及び安全性は検討されていない。
低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)
本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。(「重要な基本的注意(6)」及び「薬物動態」の項参照)
中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。(「重要な基本的注意(6)」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照)
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
高齢者では脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがあるので、注意すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。本剤の動物実験(ラット)において、妊娠動物に150mg/kg/日(最大臨床推奨用量(1日1回5mg)を投与した場合の曝露量(AUC)の約47倍)以上を経口投与した場合に、母動物の体重低下に起因した骨格変異、骨化遅延又は心室中隔膜部欠損が報告されている。類薬の動物実験(ラット)で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、本剤の動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている。]
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]
血中濃度
単回投与
健康成人男性にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中未変化体及び活性代謝物M2の濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
投与量測定対象Cmax(ng/mL)tmax(h)t1/2(h)AUC0-∞(ng・h/mL)
2.5mg(n=9)ルセオグリフロジン100±22.31.11±0.54611.2±1.051000±163
M23.98±0.5385.44±4.2113.4±1.11122±15.9
平均値±標準偏差
反復投与
2型糖尿病患者にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、投与7日目のAUC0-24hから算出した活性代謝物M2の未変化体に対するモル比は、2.5mg及び5mg投与においてそれぞれ14.0及び14.8%であった。
投与量投与日Cmax(ng/mL)tmax(h)t1/2(h)AUC(ng・h/mL)
2.5mg(n=8)1日目119±27.00.625±0.3549.24±0.928864±132
7日目136±42.01.00±0.8869.20±0.710899±148
5mg(n=8)1日目243±45.70.625±0.2318.96±1.111690±271
7日目299±50.30.688±0.2599.54±1.261880±318
平均値±標準偏差※:1日目はAUC0-∞、7日目はAUC0-24h
食事の影響
健康成人男性(9例)にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時、朝食5分前(食前)又は朝食30分後(食後)に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-72hの幾何平均値の比とその90%信頼区間は、食後/食前で0.790[0.670,0.933]及び0.986[0.958,1.01]、空腹時/食前で0.922[0.781,1.09]及び0.980[0.953,1.01]、食後/空腹時で0.857[0.726,1.01]及び1.01[0.977,1.04]、食前/空腹時で1.08[0.919,1.28]及び1.02[0.991,1.05]であった。
タンパク結合率
ヒト血漿におけるタンパク結合率は、50~5000ng/mLの範囲で96.0~96.3%であった(in vitro、超遠心法)。
代謝
健康成人男性にルセオグリフロジンを経口投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物として、O-脱エチル体(M2)、エチル基末端の水酸化ののち酸化されたカルボン酸体(M17)、ルセオグリフロジンのグルクロン酸抱合体(M8)及びM2のグルクロン酸抱合体(M12)が認められた。なお、M2はSGLT2阻害作用を有する活性代謝物であり、ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性(SGLT2過剰発現細胞)に対する未変化体及びM2の50%阻害濃度(IC50値)は、それぞれ2.26及び4.01nmol/Lであった(in vitro)。
ルセオグリフロジンの代謝には主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B及びUGT1A1が関与することが示された(in vitro)。
ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用(IC50値:58.3μmol/L)を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった(IC50>100μmol/L)(in vitro)。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示したが(in vitro)、2型糖尿病患者において尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、CYP3A4を誘導しなかった(外国人のデータ)。
排泄
健康成人男性(9例)にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率(平均値)は4.47%であった。
ルセオグリフロジンはP-糖タンパク質(P-gp)の基質であったが、乳がん耐性タンパク質(BCRP)、有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP1B1、OATP1B3)、有機アニオントランスポーター(OAT1、OAT3)及び有機カチオントランスポーター(OCT2)の基質ではなかった。また、ルセオグリフロジンはOATP1B3に対し弱い阻害作用(IC50値:93.1μmol/L)を示したが、P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3及びOCT2に対する阻害作用は示さなかった(IC50>100μmol/L)(in vitro)。
腎機能障害者
腎機能障害を伴う2型糖尿病患者及び正常腎機能を有する2型糖尿病患者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、Cmaxは腎機能の低下に伴い低下する傾向を示した。
腎機能障害の程度[eGFR※1Cmax(ng/mL)tmax(h)t1/2(h)AUC0-∞(ng・h/mL)尿糖排泄量※2(g)
正常[90以上](n=11)272±86.40.545±0.15110.4±0.8322010±50888.3±36.9
軽度[60~89](n=17)244±53.41.01±1.4310.9±0.7522070±39569.7±19.1
中等度[45~59](n=10)252±67.50.650±0.33711.2±2.682160±87857.3±14.9
[30~44](n=13)211±62.51.58±3.1611.0±1.492060±41435.3±10.8
重度[15~29](n=6)195±63.12.00±1.6413.1±3.622420±65721.8±7.10
平均値±標準偏差※1:推算糸球体濾過量(mL/min/1.73m2)※2:投与24時間後までの累積尿糖排泄量のベースライン(投与前日)からの変化量
肝機能障害者
中等度までの肝機能障害者及び正常肝機能を有する被験者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、Cmaxは正常肝機能を有する被験者と比較して中等度肝機能障害者で約23%低下した。
肝機能障害の程度[Child-Pugh分類]Cmax(ng/mL)tmax(h)t1/2(h)AUC0-∞(ng・h/mL)
正常(n=6)228±80.61.17±1.4011.0±1.171800±427
軽度[Class A](n=8)228±54.90.500±0.0010.9±1.141720±523
中等度[Class B](n=5)170±28.40.500±0.0012.9±1.851780±260
平均値±標準偏差
高齢者
高齢者(65歳以上の男女24例)にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞(平均値±標準偏差)は256±63.6ng/mL及び2050±307ng・h/mLであり、別試験での検討から20~40歳の健康成人男性(8例)にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞は205±53.5ng/mL及び1930±290ng・h/mLであった。
薬物間相互作用
健康成人男性にルセオグリフロジンと各種薬剤を併用投与した場合、薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった。
併用薬併用薬投与量本剤投与量測定対象幾何平均値の比(併用投与時/単独投与時)
Cmax比[90%信頼区間]AUC0-∞比[90%信頼区間]
グリメピリド1mg単回5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)1.00[0.898,1.12]1.00[0.977,1.03]
グリメピリド(n=12)1.03[0.949,1.12]1.07[1.04,1.10]
メトホルミン250mg単回5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)0.925[0.845,1.01]0.985[0.964,1.01]
メトホルミン(n=12)0.999[0.897,1.11]1.04[0.953,1.14]
ボグリボース0.2mg1日3回7日間5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)1.09[0.984,1.21]0.999[0.957,1.04]
ミグリトール50mg単回5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)0.851[0.761,0.952]0.953[0.931,0.975]
ミグリトール(n=12)1.02[0.915,1.14]1.04[0.938,1.16]
ピオグリタゾン30mg1日1回7日間5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)1.16[1.04,1.30]0.939[0.897,0.982]
ピオグリタゾン(n=12)0.884[0.746,1.05]0.896[0.774,1.04]
ピオグリタゾン代謝物M-III(n=12)1.04[0.973,1.11]1.01[0.945,1.07]
ピオグリタゾン代謝物M-IV(n=12)1.01[0.947,1.07]1.03[0.977,1.09]
シタグリプチン50mg単回5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)0.967[0.914,1.02]0.986[0.948,1.03]
シタグリプチン(n=12)0.983[0.922,1.05]1.03[1.01,1.05]
フロセミド40mg1日1回4日間5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)1.07[0.980,1.17]1.13[1.08,1.18]
フロセミド(n=12)1.36[1.19,1.54]1.14[1.07,1.21]
ヒドロクロロチアジド25mg1日1回4日間5mg単回ルセオグリフロジン(n=12)1.16[1.04,1.31]1.11[1.07,1.16]
ヒドロクロロチアジド(n=12)1.09[0.974,1.23]1.11[1.08,1.15]
※:AUC0-24h