製品名 アプルウェイ錠20mg

一般名
Tofogliflozin Hydrate
薬効分類
糖尿病治療薬
 >選択的SGLT2阻害剤
価格
20mg1錠:202.1円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 2型糖尿病

用法・用量

  • 通常、成人にはトホグリフロジンとして20mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
  • 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
副作用
低血糖
他の糖尿病用薬(特にスルホニルウレア剤(14.7%))との併用で低血糖(初期症状:脱力感、高度の空腹感、発汗等)があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬と併用しない場合も低血糖(3.3%)が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。[「1.慎重投与」、「2.重要な基本的注意」、「3.相互作用」及び【臨床成績】の項参照]
腎盂腎炎、敗血症(頻度不明)
腎盂腎炎があらわれ、敗血症(敗血症性ショックを含む)に至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「2.重要な基本的注意」の項参照]
脱水(頻度不明)
脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。[「1.慎重投与」及び「2.重要な基本的注意」の項参照]
ケトアシドーシス(頻度不明)
ケトアシドーシス(糖尿病性ケトアシドーシスを含む)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「2.重要な基本的注意」の項参照]
注意

次の患者には慎重に投与すること

次に掲げる患者又は状態[低血糖を起こすおそれがある。]
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者
他の糖尿病用薬(特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤)を投与中の患者[併用により低血糖を起こすおそれがある。「2.重要な基本的注意」、「3.相互作用」、「4.副作用」及び【臨床成績】の項参照]
尿路感染、性器感染のある患者[症状を悪化させるおそれがある。「2.重要な基本的注意」の項参照]
脱水を起こしやすい患者(血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等)[本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。「2.重要な基本的注意」、「3.相互作用」、「4.副作用」及び「5.高齢者への投与」の項参照]
重度の肝機能障害のある患者[使用経験がなく安全性が確立していない。【薬物動態】の項参照]
本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。[「1.慎重投与」、「3.相互作用」、「4.副作用」及び【臨床成績】の項参照]
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること。
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。
本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。
尿路感染を起こし、腎盂腎炎、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。また、膣カンジダ症等の性器感染を起こすことがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。[「4.副作用」の項参照]
本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者(高齢者や利尿剤併用患者等)においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。[「3.相互作用」、「4.副作用」及び「5.高齢者への投与」の項参照]
本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。[「4.副作用」の項参照]
悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
患者に対し、ケトアシドーシスの症状(悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等)について説明するとともに、これらの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること。
排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
本剤とインスリン製剤、GLP-1受容体作動薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない。
低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]
本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。[「2.重要な基本的注意」の項(6)、【薬物動態】及び【臨床成績】の項参照]
中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。[「2.重要な基本的注意」の項(6)、【薬物動態】及び【臨床成績】の項参照]
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
高齢者では脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがあるので、注意すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。類薬の動物実験(ラット)で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている。]
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]
血中濃度
単回投与
健康成人男性(15例)にトホグリフロジン20mgを絶食時単回経口投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを示す。
健康成人男性における絶食時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移(n=15、平均値±標準偏差)
健康成人男性における絶食時単回経口投与後の薬物動態パラメータ
Cmax(ng/mL)AUCinf(ng・h/mL)Tmax(h)t1/2(h)
509±1182,140±6561.10±0.4315.40±0.622
n=15、平均値±標準偏差
反復投与
健康成人男性(6例)にトホグリフロジン20mgを1日1回7日間食前に反復経口投与した場合、血中濃度は2日目で定常状態に達した。AUC0-24h及びCmaxに関する累積係数(反復投与時/初回投与時)は、それぞれ0.924及び0.861であった。
食事の影響
健康成人男性(15例)にトホグリフロジン20mgを単回経口投与した場合、絶食投与時に対する食前15分投与時又は食後30分投与時のCmax及びAUCinfの幾何平均の比(90%信頼区間)は、0.879(0.763-1.01)及び0.886(0.846-0.927)又は0.672(0.566-0.797)及び0.926(0.886-0.969)であった。
吸収
外国人の健康成人男性(6例)において放射性標識体のトホグリフロジン0.1mg静脈内投与及び20mg単回経口投与時のAUCinfより算出した絶対的バイオアベイラビリティは97.5%であった。
(注)本剤の承認された投与経路は経口投与である。[【用法及び用量】の項参照]
蛋白結合率
ヒト血漿に放射性標識体のトホグリフロジン0.1~10μg/mLを添加したin vitroの検討で、トホグリフロジンの血漿蛋白結合率は82.3~82.6%であった。また、主要代謝物であるカルボン酸体は52.7~55.0%であった(平衡透析法)。
代謝
外国人の健康成人男性(6例)に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、トホグリフロジン及びカルボン酸体のAUC1-24hは血漿中総放射能量の42%及び52%であった。カルボン酸体はCYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B及びアルコール脱水素酵素等によって生成されると推定された。
トホグリフロジンは、in vitroにおいて、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4/5を阻害せず(IC50>50μmol/L)、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった(濃度:0.5~50μmol/L)。
排泄
外国人の健康成人男性(6例)に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、投与放射能量のうち投与48時間後までに尿中に76.2%が、投与96時間後までに糞便中に21.4%が排泄された。
トホグリフロジンは、in vitroにおいて、P-糖タンパク質の基質であるが、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送は阻害しなかった(IC50>500μmol/L)。トホグリフロジンは有機アニオントランスポーターOAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及び有機カチオントランスポーターOCT2による能動的な輸送は認められず、OATP1B1の基質(シンバスタチン及びフルバスタチン)の取り込みに対して弱い阻害作用を示した(IC50:各480、370μmol/L)。
薬物相互作用
プロベネシドとの併用
外国人の健康成人男性(15例)においてトホグリフロジン10mg(単回)にプロベネシド1,000mgを1日2回、2.5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比(90%信頼区間)は1.22(1.06-1.40)及び2.33(2.22-2.44)であった。
ケトコナゾールとの併用
外国人の健康成人男性(15例)においてトホグリフロジン10mg(単回)にケトコナゾール400mgを1日1回、5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比(90%信頼区間)は1.22(1.06-1.40)及び1.26(1.20-1.32)であった。
その他の薬剤との併用
健康成人男性(各15~18例)においてトホグリフロジン40mgにグリメピリド1mg、メトホルミン750mg、シタグリプチン100mg、ピオグリタゾン45mg、ナテグリニド90mg、ボグリボース0.3mg、ミグリトール75mg、バルサルタン160mg、フロセミド80mg、アトルバスタチン40mg又はワルファリン5mgを併用投与した場合の単独投与時に対する併用投与時のトホグリフロジン及び各薬剤のCmax及びAUCinfの比は次表のとおりであった。
トホグリフロジン単独投与時に対する各薬剤併用投与時のトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比(90%信頼区間)
CmaxAUCinf
グリメピリド1.09(0.963-1.22)1.01(0.973-1.06)
メトホルミン1.08(0.967-1.20)1.02(0.975-1.07)
シタグリプチン0.956(0.860-1.06)1.02(0.998-1.05)
ピオグリタゾン1.04(0.915-1.19)1.01(0.983-1.04)
ナテグリニド0.959(0.891-1.03)1.08(1.04-1.11)
ボグリボース1.03(0.932-1.13)0.996(0.956-1.04)
ミグリトール0.935(0.892-0.980)0.972(0.946-0.999)
バルサルタン1.02(0.908-1.14)1.01(0.979-1.05)
フロセミド1.00(0.900-1.11)1.14(1.10-1.19)
アトルバスタチン1.08(0.986-1.18)1.02(0.980-1.06)
ワルファリン1.12(0.998-1.26)0.999(0.975-1.02)
各薬剤単独投与時に対するトホグリフロジン併用投与時の各薬剤のCmax及びAUCinfの幾何平均の比(90%信頼区間)
CmaxAUCinf
グリメピリド0.990(0.905-1.08)1.09(1.06-1.13)
メトホルミン1.09(1.00-1.19)1.08(1.01-1.16)
シタグリプチン0.877(0.783-0.982)1.03(1.00-1.05)
ピオグリタゾン未変化体1.14(1.01-1.29)1.08(0.981-1.18)
代謝物(M-III)1.20(1.07-1.35)1.11(1.02-1.21)
代謝物(M-IV)1.14(1.03-1.27)1.08(0.986-1.18)
ナテグリニド1.01(0.841-1.22)1.00(0.961-1.05)
ミグリトール1.04(0.909-1.19)1.06(0.912-1.24)
バルサルタン0.965(0.845-1.10)0.975(0.881-1.08)
フロセミド0.949(0.881-1.02)1.05(0.987-1.11)
アトルバスタチン未変化体0.981(0.767-1.25)1.00(0.912-1.11)
代謝物(M-II)0.975(0.773-1.23)1.05(0.976-1.12)
ワルファリン(R体)0.969(0.881-1.07)1.10(1.06-1.15)
(S体)0.959(0.869-1.06)1.06(1.03-1.09)
(注)本剤の承認された1回用量は20mgである。[【用法及び用量】の項参照]
肝機能障害患者での薬物動態
中等度肝機能障害患者(Child-Pugh分類ClassB、9例)にトホグリフロジン40mgを単回経口投与した場合、健康成人(8例)と比較してトホグリフロジンのCmaxは1.47倍、AUCinfは1.70倍であった。
(注)本剤の承認された1回用量は20mgである。[【用法及び用量】の項参照]
腎機能障害を有する2型糖尿病患者での薬物動態
外国人の軽度(50≦eGFR≦80mL/min/1.73m2)、中等度(30≦eGFR<50mL/min/1.73m2)及び重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)腎機能障害を有する2型糖尿病患者(各8~9例)にトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、腎機能が正常な2型糖尿病患者(11例)と比較してトホグリフロジンのCmaxはそれぞれ0.917、0.980及び0.863倍、AUCinfはそれぞれ1.16、1.22及び1.17倍であった。また、上記の軽度、中等度、重度腎機能障害を有する2型糖尿病患者及び腎機能が正常な2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量(平均値±標準偏差、g)は、ベースラインで8.80±17.0、2.00±3.76、0.553±0.247及び6.71±8.77、投与1日目で47.2±29.9、21.2±8.86、11.9±7.27及び81.5±34.0であった(単回投与試験)。
日本人の中等度腎機能障害(30≦eGFR<60mL/min/1.73m2)を有する2型糖尿病患者(7例)にトホグリフロジン40mgを経口投与した場合、腎機能が正常な2型糖尿病患者(8例)と比較してトホグリフロジンのCmaxは1.33倍、AUCinfは1.48倍であった。また、腎機能が正常な2型糖尿病患者及び中等度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量(平均値±標準偏差、g)は、ベースラインで38.6±40.4及び2.46±3.17、投与1日目で138±41.7及び47.0±14.5であった(24週間投与試験の初回投与時)。
(注)本剤の承認された1回用量は20mgである。[【用法及び用量】の項参照]