製品名 カナグル錠100mg

一般名
Canagliflozin Hydrate
薬効分類
糖尿病治療薬
 >選択的SGLT2阻害剤
価格
100mg1錠:190.5円/錠

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 2型糖尿病

用法・用量

  • 通常,成人にはカナグリフロジンとして100mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する.
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 重症ケトーシス,糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない.〕
  • 重症感染症,手術前後,重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない.〕
副作用
低血糖(2.7~14.1%)
他の糖尿病用薬との併用で低血糖があらわれることがある.
特に,インスリン製剤,スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合,低血糖のリスクが増加するおそれがあることから,これらの薬剤の減量を検討すること.また,他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖が報告されている.低血糖症状が認められた場合には,糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと.(「慎重投与」,「重要な基本的注意(1)」,「相互作用」,「臨床成績」の項参照)
脱水(0.1%)
脱水があらわれることがあるので,適度な水分補給を行うよう指導し,観察を十分に行うこと.口渇,多尿,頻尿,血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には,休薬や補液等の適切な処置を行うこと.脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので,十分注意すること.(「慎重投与」,「重要な基本的注意」,「相互作用」,「高齢者への投与」の項参照)
ケトアシドーシス(頻度不明)
ケトアシドーシス(糖尿病性ケトアシドーシスを含む)があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと.(「重要な基本的注意」の項参照)
腎盂腎炎(0.1%),敗血症
腎盂腎炎があらわれ,敗血症(敗血症性ショックを含む)に至ることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと.(「重要な基本的注意(3)」の項参照)
注意

次の患者には慎重に投与すること

心不全(NYHA心機能分類IV)のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない.〕
他の糖尿病用薬(特に,インスリン製剤,スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬)を投与中の患者〔併用により低血糖を起こすおそれがある.(「重要な基本的注意」,「相互作用」,「重大な副作用」の項参照)〕
次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれがある.〕
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態,飢餓状態,不規則な食事摂取,食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者
脱水を起こしやすい患者(血糖コントロールが極めて不良の患者,高齢者,利尿剤併用患者等)〔本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある.(「重要な基本的注意」,「相互作用」,「重大な副作用」,「高齢者への投与」の項参照)〕
中等度腎機能障害患者(「重要な基本的注意(2)及び(9)」,「薬物動態」の項参照)
尿路感染,性器感染のある患者〔症状を悪化させるおそれがある.(「重要な基本的注意」の項参照)〕
本剤の使用にあたっては,患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること.特に,インスリン製剤,スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合,低血糖のリスクが増加するおそれがある.インスリン製剤,スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬による低血糖のリスクを軽減するため,これらの薬剤と併用する場合には,これらの薬剤の減量を検討すること.(「慎重投与」,「相互作用」,「重大な副作用」の項参照)
本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある.また,体液量が減少することがあるので,適度な水分補給を行うよう指導し,観察を十分行うこと.脱水,血圧低下等の異常が認められた場合は,休薬や補液等の適切な処置を行うこと.特に体液量減少を起こしやすい患者(高齢者,腎機能障害患者,利尿薬併用患者等)においては,脱水や糖尿病性ケトアシドーシス,高浸透圧高血糖症候群,脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること.(「慎重投与」,「相互作用」,「重大な副作用」,「その他の副作用」,「高齢者への投与」の項参照)
尿路感染を起こし,腎盂腎炎,敗血症等の重篤な感染症に至ることがある.また,腟カンジダ症等の性器感染を起こすことがある.十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し,発症した場合には適切な処置を行うとともに,状態に応じて休薬等を考慮すること.尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること.(「慎重投与」,「重大な副作用」,「その他の副作用」の項参照)
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること.糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等,糖尿病類似の症状(腎性糖尿,甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること.
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法,運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること.
本剤投与中は,血糖を定期的に検査し,薬剤の効果を確かめ,本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること.
投与の継続中に,投与の必要がなくなる場合があり,また,患者の不養生,感染症の合併等により効果がなくなったり,不十分となる場合があるので,食事摂取量,血糖値,感染症の有無等に留意の上,常に投与継続の可否,薬剤の選択等に注意すること.
高度肝機能障害を有する患者について,使用経験がなく安全性は確立していない.
本剤投与により,血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので,腎機能を定期的に検査すること.腎機能障害患者においては経過を十分に観察し,継続的にeGFRが45mL/min/1.73m2未満に低下した場合は投与の中止を検討すること.(「慎重投与」,「その他の副作用」の項参照)
本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により,血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し,ケトーシスがあらわれ,ケトアシドーシスに至ることがある.著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため,以下の点に留意すること.(「重大な副作用」,「その他の副作用」の項参照)
悪心・嘔吐,食欲減退,腹痛,過度な口渇,倦怠感,呼吸困難,意識障害等の症状が認められた場合には,血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること.異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと.
特に,インスリン分泌能の低下,インスリン製剤の減量や中止,過度な糖質摂取制限,食事摂取不良,感染症,脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので,観察を十分に行うこと.
患者に対し,ケトアシドーシスの症状(悪心・嘔吐,食欲減退,腹痛,過度な口渇,倦怠感,呼吸困難,意識障害等)について説明するとともに,これらの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること.
排尿困難,無尿,乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては,その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること.
本剤投与による体重減少が報告されているため,過度の体重減少に注意すること.
低血糖症状を起こすことがあるので,高所作業,自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること.(「重大な副作用」の項参照)
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること.〔PTPシートの誤飲により,硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し,更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている.〕
本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し,1型糖尿病の患者には投与をしないこと.
高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため,投与しないこと.(「重要な基本的注意(9)」,「薬物動態」の項参照)
中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること.(「重要な基本的注意(9)」,「薬物動態」,「臨床成績」の項参照)
一般に高齢者では生理機能が低下しているので,患者の状態を観察しながら慎重に投与すること.(「重要な基本的注意(2)」の項参照)
高齢者では脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがあるので注意すること.

妊婦,産婦,授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には,本剤を投与せず,インスリン製剤等を使用すること.〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない.本剤の動物実験(ラット)で,ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により,幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告されている.また,動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている.〕
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること.〔動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている.〕
低出生体重児,新生児,乳児,幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない).
血漿中濃度
単回投与
2型糖尿病患者に,カナグリフロジンとして100mgを食事10分前に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである.
図 2型糖尿病患者にカナグリフロジン100mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移(平均値+標準偏差,n=12)
表 2型糖尿病患者にカナグリフロジン100mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
Cmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・h/mL)tmax(h)t1/2(h)
1126(228)6561(1305)1.0(1.0-1.5)10.2(1.9)
n=12,平均値(標準偏差),tmaxは中央値(最小値-最大値)
反復投与
2型糖尿病患者に,カナグリフロジンとして100mgを1日1回14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり,反復投与開始後4日目までに定常状態に達するものと考えられた.
表 2型糖尿病患者にカナグリフロジン100mgを14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
Cmax(ng/mL)AUC0-24h(ng・h/mL)tmax(h)t1/2(h)
1136(330)6635(1367)1.0(1.0-1.5)11.8(3.2)
n=12,平均値(標準偏差),tmaxは中央値(最小値-最大値)
食事の影響
健康成人に,カナグリフロジンとして200mgを空腹時又は食事10分後(食後投与)に単回経口投与したときのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比(食後/空腹時)とその90%信頼区間は,0.843[0.790,0.900]及び0.977[0.945,1.011]であった.空腹時と比較して,カナグリフロジンのtmaxの中央値は食後投与で約1.0時間延長した.
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
表 健康成人における空腹時及び食後投与時の薬物動態パラメータ
Cmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・h/mL)tmax(h)
空腹時2026(458)15316(3135)2.0(1.0-5.0)
食後1740(435)15140(3572)3.0(1.5-5.0)
n=22~24,平均値(標準偏差),tmaxは中央値(最小値-最大値)
吸収(外国人のデータ)
健康成人(9例)に,カナグリフロジンとして300mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約65%であった.
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
蛋白結合率
カナグリフロジンのヒト血漿蛋白結合率は約98%であった(in vitro,限外濾過法).
代謝
健康成人(外国人,6例)に,[14C]標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき,投与後24時間までの血漿中総放射能に占める未変化体及び代謝物の割合は,カナグリフロジン(45.4~98.7%),グルクロン酸抱合代謝物M5(1.9~29.6%)及びM7(16.0~28.8%)及び酸化代謝物M9(2.42~3.70%)であった.
ヒトにおけるカナグリフロジンのグルクロン酸抱合代謝には,主にUGT1A9及びUGT2B4が,酸化代謝には主にCYP3A4,次いでCYP2D6が関与した.CYP2B6,2C8,2C9及び3A4に対して弱い阻害作用を示したが(IC50値:16,75,80及び27μmol/L),CYP1A2,2A6,2C19,2D6及び2E1に対して阻害作用を示さなかった.また,いずれのCYP分子種に対しても時間依存的阻害作用を示さず,CYP1A2,2B6,3A4,2C9及び2C19を誘導しなかった.UGT1A1及び1A6に対して弱い阻害作用を示したが(IC50値:91及び50μmol/L),UGT1A4,1A9及び2B7に対して阻害作用を示さなかった(in vitro).
排泄
健康成人(外国人,6例)に,[14C]標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき,投与後168時間までに,投与された放射能の32.5%が尿中に,60.4%が糞中に排泄された.投与後48時間までの尿中にカナグリフロジンは認められず,M5(13.3%)及びM7(17.2%)が認められた.また,糞中には,カナグリフロジン(41.5%),M7(3.2%)及びM9(7.0%)が認められた.
カナグリフロジンはP-糖蛋白質,多剤耐性関連蛋白質2及び乳がん耐性蛋白質の基質であり,P-糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質2に対して弱い阻害作用(IC50値:19.3μmol/L及び21.5μmol/L)を示した(in vitro).
腎機能障害者
腎機能障害を伴う2型糖尿病患者
中等度腎機能障害を伴う2型糖尿病患者に,カナグリフロジンとして100mgを単回経口投与したとき,カナグリフロジンのAUC0-∞は腎機能正常2型糖尿病患者と比較して約26%上昇した.また,腎機能正常及び中等度腎機能障害を伴う2型糖尿病患者における投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量(平均値[95%信頼区間])は86.592g[75.612,97.572]及び61.017g[49.362,72.671]であった.
表 腎機能障害を伴う2型糖尿病患者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ
腎機能障害の程度nCmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・h/mL)
正常腎機能患者121214(338)6929(1734)
中等度腎機能障害を伴う2型糖尿病患者(eGFR 30~49mL/min/1.73m2121197(311)8766(2551)
正常腎機能患者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]98[82,117]126[106,149]
平均値(標準偏差)
腎機能障害者(外国人のデータ)
腎機能障害者に,カナグリフロジンとして200mgを単回経口投与したとき,軽度腎機能障害者,中等度腎機能障害者及び高度腎機能障害者のカナグリフロジンのCmaxは正常腎機能者と比較して,それぞれ約27%,約9%及び約10%低下した.また,AUC0-∞は正常腎機能者と比較して,それぞれ約15%,約29%及び約53%高かった.末期腎不全患者では,4時間の透析によってカナグリフロジンはほとんど除去されなかった.
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
また,正常腎機能者と軽度,中等度及び高度腎機能障害者における投与後24時間までの累積尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量(調整済み平均値)は,53.04,38.32,17.11及び4.27gであった.
表 腎機能障害者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ
腎機能障害の程度nCmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・h/mL)
正常腎機能者31880(475)14862(5380)
軽度腎機能障害者(eGFR 60~89mL/min/1.73m2101469(669)17172(6075)
正常腎機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]73[50,108]115[84,159]
中等度腎機能障害者(eGFR 30~59mL/min/1.73m291717(427)18715(4504)
正常腎機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]91[61,134]129[93,178]
高度腎機能障害者(eGFR 15~29mL/min/1.73m2101746(665)22304(5566)
正常腎機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]90[61,133]153[111,211]
末期腎不全患者(透析後)81287(277)13587(3216)
正常腎機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]69[52,90]94[67,131]
末期腎不全患者(透析前)81433(509)14205(3648)
正常腎機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]75[52,107]97[67,141]
平均値(標準偏差)
肝機能障害者(外国人のデータ)
肝機能障害者に,カナグリフロジンとして300mgを単回経口投与したとき,軽度肝機能障害者(Child-Pugh分類で合計スコア5~6)及び中等度肝機能障害者(Child-Pugh分類で合計スコア7~9)のカナグリフロジンのCmaxは正常肝機能者と比較して,それぞれ約7%の上昇と約4%の低下が認められた.また,AUC0-∞は正常肝機能者と比較して,それぞれ約10%及び約11%高かった.なお,高度肝機能障害者(Child-Pugh分類で合計スコア9超)での臨床試験は行われていない.
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
表 肝機能障害者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ
肝機能障害の程度nCmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・h/mL)
正常肝機能者8a)2844(794)24632(7132)
軽度肝機能障害者83038(670)27162(8609)
正常肝機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]107[84,137]110[86,140]
中等度肝機能障害者82810(1037)26866(5788)
正常肝機能者との幾何平均値の比(%)[90%信頼区間]96[75,122]111[87,141]
平均値(標準偏差),a)AUC0-∞はn=7
高齢者における薬物動態
2型糖尿病患者を対象とした用量設定試験から,高齢者(65歳以上,71~73例)と非高齢者(65歳未満,217~225例)において用量補正した血漿中カナグリフロジン濃度のトラフ値及び投与12週後のAUC0-2.17hを比較した.その結果,高齢者のトラフ濃度の平均値は非高齢者よりも約10~30%高い値を示した.
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
薬物相互作用(外国人のデータ)
カナグリフロジンの薬物動態に及ぼす影響
リファンピシン
表 カナグリフロジンの薬物動態に及ぼすリファンピシンの影響
併用薬併用薬用量カナグリフロジン用量カナグリフロジンの薬物動態パラメータ
幾何平均値の比[90%信頼区間]
併用/単独
CmaxAUC0-∞
リファンピシン600mg300mg0.72[0.61-0.84]0.49[0.44-0.54]
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
その他の薬剤
テネリグリプチン,メトホルミン,シクロスポリン,プロベネシド,経口避妊薬(エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル)及びヒドロクロロチアジドは,いずれもカナグリフロジンとの併用投与による明らかな影響は認められなかった.
テネリグリプチンは日本人のデータ
併用薬の薬物動態に及ぼす影響
ジゴキシン
表 ジゴキシンの薬物動態に及ぼすカナグリフロジンの影響
併用薬併用薬用量カナグリフロジン用量カナグリフロジンの薬物動態パラメータ
幾何平均値の比[90%信頼区間]
併用/単独
CmaxAUC0-24h
ジゴキシン0.25mg300mg1.36[1.21-1.53]1.20[1.12-1.28]
(本剤の承認用法・用量は100mg/日である.)
その他の薬剤
テネリグリプチン,グリベンクラミド(グリブリド),メトホルミン,経口避妊薬(エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル),ヒドロクロロチアジド,シンバスタチン,アセトアミノフェン及びワルファリンカリウムは,いずれもカナグリフロジンとの併用投与による明らかな影響は認められなかった.
テネリグリプチンは日本人のデータ