製品名 スタレボ配合錠L50
スタレボ配合錠L100

一般名

レボドパ
カルビドパ水和物
エンタカポン

Levodopa
Carbidopa Hydrate
Entacapone

薬効分類

パーキンソン病･認知症治療薬

 ＞L-ドパ含有製剤・COMT配合薬

価格

1錠：191.7円／錠
1錠：192.2円／錠

製薬会社

• 製造販売：ノバルティスファーマ株式会社

効能・効果
用法・容量

効能・効果

• パーキンソン病〔レボドパ・カルビドパ投与において症状の日内変動（wearing-off現象）が認められる場合〕

用法・用量

• 成人には、レボドパ・カルビドパ・エンタカポンとして1回50mg/5mg/100mg～200mg/20mg/200mgの間で1回1又は2錠を経口投与する。
  なお、症状により用量及び投与回数を調節するが、1日総レボドパ量として1,500mg、総カルビドパ量として150mg、総エンタカポン量として1,600mgを超えないこと。また、投与回数は1日8回を超えないこと。

禁忌

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 悪性症候群、横紋筋融解症又はこれらの既往歴のある患者（「4.副作用」の項参照）

• 閉塞隅角緑内障の患者〔眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。〕

副作用

悪性症候群（1％未満）

本剤の急激な減量又は投与中止により、高熱、意識障害（昏睡）、運動症状（高度の筋硬直、ミオクローヌス、振戦）、不随意運動、精神状態変化（激越、錯乱等）、ショック状態、自律神経機能異常（頻脈、不安定血圧）等があらわれ、CK（CPK）上昇を伴う横紋筋融解症又は急性腎障害に至るおそれがある。このような場合にはレボドパもしくはエンタカポンを増量、又は本剤を再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

横紋筋融解症（頻度不明^注1））

横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

突発的睡眠（1％未満）、傾眠（5％以上）

前兆のない突発的睡眠、傾眠があらわれることがあるので、このような場合には本剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。

幻覚（5％以上）、幻視（1％～5％未満）、幻聴（1％～5％未満）、錯乱（頻度不明^注1））、抑うつ（頻度不明^注1））

幻覚、幻視、幻聴、錯乱、抑うつがあらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には本剤の減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。

肝機能障害（頻度不明^注1））

胆汁うっ滞性肝炎等の肝機能障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には本剤の減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。

胃潰瘍・十二指腸潰瘍の悪化（いずれも頻度不明^注1））

胃潰瘍・十二指腸潰瘍の悪化があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には本剤の減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。

溶血性貧血、血小板減少（いずれも頻度不明^注1））

溶血性貧血、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の減量又は休薬等の適切な処置を行うこと。

閉塞隅角緑内障（頻度不明^注1））

急激な眼圧上昇を伴う閉塞隅角緑内障を起こすことがあるので、霧視、眼痛、充血、頭痛、嘔気等が認められた場合には、投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと。

注1）エンタカポン単剤、レボドパ・カルビドパ配合剤及びレボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合剤の国内外で認められている副作用のうち、エンタカポン単剤の国内臨床試験では認められていないものは頻度不明とした。

注意

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

肝障害又はその既往歴のある患者〔肝障害のある患者でエンタカポンの血中濃度が上昇したとの報告がある。〕

褐色細胞腫の患者〔高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがある。〕

胃潰瘍、十二指腸潰瘍のある患者又はその既往歴のある患者〔症状が悪化するおそれがある。〕

重篤な心疾患又はその既往歴のある患者〔症状が悪化するおそれがある。〕

肺疾患、気管支喘息のある患者〔症状が悪化するおそれがある。〕

内分泌系疾患のある患者〔症状が悪化するおそれがある。〕

糖尿病患者〔血糖値の上昇を誘発し、インスリン必要量を増大させるとの報告がある。〕

慢性開放隅角緑内障の患者〔眼圧上昇を起こし、緑内障が悪化するおそれがある。〕

自殺傾向を伴ううつ病等の精神症状のある患者〔精神症状が悪化するおそれがある。〕

腎障害のある患者〔副作用の発現が増加するおそれがある。〕

重要な基本的注意

本剤投与中の患者で閉塞隅角緑内障のおそれのある場合は、隅角検査あるいは眼圧検査を行うことが望ましい。

パーキンソン病患者において、まれに重度のジスキネジーに続発する又は悪性症候群（NMS）に続発する横紋筋融解症があらわれることがある。また、エンタカポン投与中に横紋筋融解症の発現も報告されているので、患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。（「4.副作用（1）重大な副作用」の項参照）

パーキンソン病治療薬を突然中止した際にNMS様症状や横紋筋融解症が発現するおそれがあるので、本剤及び他のドパミン系治療薬の中止が必要な場合は、患者の状態を十分観察しながら徐々に減量すること。本剤を徐々に減量したにもかかわらず何らかの症状・徴候が認められた場合には、必要に応じて他のレボドパ製剤を追加するなど適切な処置を行うこと。（「4.副作用（1）重大な副作用」の項参照）

前兆のない突発的睡眠、傾眠、起立性低血圧等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転、高所での作業等、危険を伴う作業には従事させないように注意すること。（「4.副作用（1）重大な副作用」の項参照）

自殺傾向を伴ううつ病、重篤な反社会的行動及び精神状態の変化（幻覚、精神病等）が発現することがあるので、患者の精神状態を注意深く観察すること。（「4.副作用（1）重大な副作用」の項参照）

レボドパ又はドパミン受容体作動薬を投与された患者において、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されている。また、レボドパを投与された患者において、衝動制御障害に加えてレボドパを必要量を超えて求めるドパミン調節障害症候群が報告されている。患者及び家族等にこれらの症状について説明し、これらの症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）

用法用量に関連する使用上の注意

［既存治療から本剤への切り替え］

レボドパ・カルビドパとエンタカポンの併用投与が行われている場合

本剤投与へ切り替える際の1回レボドパ用量及びエンタカポン用量は、既存治療における各々の用量と一致させること。本剤2錠への切り替えは、既存治療において1回エンタカポン用量が200mgであり、レボドパ用量が一致する場合にのみ行うこと。

レボドパ・カルビドパの投与が行われ、エンタカポンは併用されていない場合

エンタカポンはレボドパの生物学的利用率を高めるため、エンタカポンが併用されていない患者では、本剤の投与開始によりレボドパによるドパミン作動性の副作用（ジスキネジー等）があらわれる場合がある。このため、本剤の投与開始時には患者の状態を十分観察し、ドパミン作動性の副作用がみられた場合は、本剤の用量を調節する又は切り替え前の治療に戻すなど適切な処置を行うこと。

本剤投与へ切り替える際の1回レボドパ用量は、既存治療における用量と一致させること。エンタカポンの通常用量は1回100mgであることから、必ず本剤1回1錠へ切り替えること。

［本剤による治療中］

用量の調節が必要な場合には、1回用量を調節するほか、投与間隔や投与回数の変更及び必要に応じてレボドパ製剤とエンタカポンの併用による調節も考慮すること。レボドパ製剤又はエンタカポン単剤を追加する必要がある場合には、本剤との組合せによる治療が適切であるか慎重に検討すること。

本剤に他のレボドパ製剤を追加する場合でも、1日総レボドパ量は1,500mgを超えないこと。

エンタカポンの1回最大用量は200mgであり、1回あたり本剤2錠を超えて投与しないこと。また、本剤1錠にエンタカポン単剤を追加する場合にもエンタカポンとしての投与量は1回200mgまでとし、1日総エンタカポン量は1,600mgを超えないこと。

1回エンタカポン用量を200mgに増量した場合、ジスキネジー等が発現することがあるので、1回200mgへの増量は慎重に検討すること。また、増量した際は観察を十分に行い、これらの症状が発現した場合には症状の程度に応じて1回エンタカポン用量を減量するなど適切な処置を行うこと。

肝障害のある患者では、エンタカポンの血中濃度が上昇したとの報告があるので、やむを得ず1回エンタカポン用量を200mgに増量する場合には、観察を十分に行いながら特に慎重に投与すること。（「1.慎重投与」の項参照）

体重40kg未満の低体重の患者では、エンタカポンを1回200mg投与した場合、ジスキネジーの発現が増加することがあるので、エンタカポンの1回200mgへの増量は慎重に検討すること。

［本剤中止時］

本剤からエンタカポンを併用しないレボドパ・カルビドパによる治療に切り替える場合には、パーキンソン病症状が十分にコントロールされるよう、必要に応じてレボドパ増量等も考慮すること。

効能効果に関連する使用上の注意

原則として、本剤はレボドパ・カルビドパとエンタカポンの併用投与を行っている患者に対し、既存治療に替えて使用する。

レボドパ・カルビドパ投与による治療（少なくともレボドパとして1日300mg）においてwearing-off現象が認められる患者への本剤の使用は、1日総レボドパ量が600mg以下であり、ジスキネジーを有しない場合とし、エンタカポンの併用よりも本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。

高齢者への投与

高齢者では一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。レボドパ・カルビドパでは、動物実験（ウサギ）で催奇形性が報告されている。また、エンタカポンでは、生殖発生毒性試験において、ラットの1,000mg/kg/日投与群で胎児の骨化遅延が認められている。〕

本剤投与中は授乳を避けさせること。〔レボドパはヒト乳汁中に分泌される。レボドパ投与中、乳汁分泌が抑制されるとの報告がある。また、カルビドパ及びエンタカポンは動物（ラット）の乳汁に分泌されるとの報告がある。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

薬物動態

血中濃度

健康成人男子に本剤100/10/100mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のレボドパは投与後1.3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.5時間であった。血漿中のカルビドパは投与後3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.8時間であった。血漿中のエンタカポンは投与後0.5時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.1時間であった。

＜健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの血漿中濃度推移＞

◆本剤投与時、◇レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用投与時

平均値±標準偏差（n＝128）

＜健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ＞

レボドパ
投与製剤 （n＝128） Cmax （ng/mL） Tmax （h） AUClast （ng・h/mL） T1/2 （h） 本剤 1,040±272 1.33（0.25～4） 2,210±498 1.53±0.274 標準製剤 1,120±323 0.5（0.25～4） 2,150±461 1.54±0.204

カルビドパ
投与製剤 （n＝128） Cmax （ng/mL） Tmax （h） AUClast （ng・h/mL） T1/2 （h） 本剤 55.1±20.2 3（1.33～6） 254±97.2 1.80±0.303 標準製剤 56.3±21.2 3（1～5） 260±98.5 1.82±0.283

エンタカポン
投与製剤 （n＝128） Cmax （ng/mL） Tmax （h） AUClast （ng・h/mL） T1/2 （h） 本剤 809±465 0.5（0.25～5） 976±296 1.12±0.987 標準製剤 690±401 1.67（0.25～5） 912±305 1.19±1.19

平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値（最小値～最大値）

健康成人男子に本剤50/5/100mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中のレボドパは投与後1.3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.6時間であった。血漿中のカルビドパは投与後3時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.9時間であった。血漿中のエンタカポンは投与後1時間で最高濃度に達し、消失半減期は1.4時間であった。

＜健康成人男子に本剤50/5/100mg（2錠）又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ＞

レボドパ
投与製剤 （n＝64） Cmax （ng/mL） Tmax （h） AUClast （ng・h/mL） T1/2 （h） 本剤 895±253 1.33（0.25～4） 2,195±478 1.63±0.269 標準製剤 964±281 0.75（0.25～4） 2,144±467 1.65±0.295

カルビドパ
投与製剤 （n＝64） Cmax （ng/mL） Tmax （h） AUClast （ng・h/mL） T1/2 （h） 本剤 49.6±18.8 3（1.33～5） 225±87.2 1.92±0.546 標準製剤 52.4±19.6 3（1.33～4） 234±93.8 1.87±0.321

エンタカポン
投与製剤 （n＝64） Cmax （ng/mL） Tmax （h） AUClast （ng・h/mL） T1/2 （h） 本剤 1,215±606 1（0.25～5） 1,828±535 1.38±1.09 標準製剤 1,083±520 1.67（0.25～5） 1,736±480 1.26±0.864

平均値±標準偏差、Tmaxに関しては中央値（最小値～最大値）

生物学的同等性

健康成人男子（128例）に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用を空腹時に単回経口投与した結果は下表のとおりであった。

＜健康成人男子に本剤100/10/100mg又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ＞
測定物質 薬物動態パラメータ 幾何平均比※（90％信頼区間） レボドパ Cmax 0.93（0.89～0.96） AUClast 1.03（1.01～1.05） カルビドパ Cmax 0.98（0.95～1.01） AUClast 0.97（0.94～1.00） エンタカポン Cmax 1.17（1.09～1.26） AUClast 1.08（1.04～1.11）
※レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用に対する本剤の幾何平均比

健康成人男子（64例）に本剤50/5/100mgを2錠又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用を空腹時に単回経口投与した結果は下表のとおりであった。

＜健康成人男子に本剤50/5/100mg（2錠）又は同用量のレボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用（標準製剤）を単回経口投与したときのレボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの薬物動態パラメータ＞
測定物質 薬物動態パラメータ 幾何平均比※（90％信頼区間） レボドパ Cmax 0.93（0.89～0.98） AUClast 1.02（1.00～1.05） カルビドパ Cmax 0.95（0.90～1.00） AUClast 0.96（0.92～1.02） エンタカポン Cmax 1.12（1.03～1.23） AUClast 1.05（1.00～1.10）
※レボドパ・カルビドパ配合錠及びエンタカポン単剤の併用に対する本剤の幾何平均比

食事の影響

健康成人男子（31例）に本剤100/10/100mgを食後投与したとき、空腹時投与と比較してレボドパのCmax及びAUCはそれぞれ16％及び10％低下、カルビドパのCmax及びAUCはそれぞれ30％及び45％低下、エンタカポンのCmax及びAUCはそれぞれ11％及び8％上昇した。

蛋白結合

レボドパの血漿蛋白結合率は約10～30％、カルビドパは約36％であった。
エンタカポンは主に血清アルブミンと結合し、血漿蛋白結合率は約98％であった。In vitro試験で、エンタカポンの蛋白結合はワルファリン、サリチル酸、フェニルブタゾン、ジアゼパムによる置換を受けなかった。また、エンタカポンはこれらの薬剤の蛋白結合に影響を与えなかった。エンタカポンは血球へはほとんど移行しない。

代謝

レボドパの主な代謝経路は、ドパ脱炭酸酵素（DDC）を介したドパミンへの代謝及びCOMTを介した3-O-メチルドパへの代謝であり、最終代謝産物はホモバニリン酸であった。
カルビドパの主な代謝経路は、酸化及びメチル化であった。
エンタカポンはZ体（in vitro COMT活性阻害作用は未変化体と同程度）への異性化を受ける。日本人健康成人における25～800mgの単回経口投与においてZ体のCmax及びAUCは未変化体（E体）の3～8％であった。また、未変化体及びZ体はグルクロン酸抱合を受ける。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験から、エンタカポンはCYP2C9を阻害することが示唆された（IC₅₀は約4μM）。その他のP450アイソザイム（CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A及びCYP2C19）は阻害しない、もしくは、わずかに阻害する程度である。

排泄

レボドパ及びカルビドパは主に尿中に排泄され、それぞれ投与量の80％及び50％であった。
日本人健康成人におけるエンタカポン25～800mgの単回経口投与において、未変化体及びZ体の尿中排泄率はそれぞれ0.1～0.2％及び0.1％未満であった。
未変化体及びZ体のグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ4.6～7.2％及び1.5～2.1％であった。エンタカポン及び代謝物は体内から尿中及び胆汁へ排泄されると考えられる。