製品名 トルリシティ皮下注0.75mgアテオス

一般名
Dulaglutide(Genetical Recombination)
薬効分類
糖尿病治療薬
 >GLP-1受容体作動薬
価格
0.75mg0.5mL1キット:3462円/キット

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 2型糖尿病

用法・用量

  • 通常、成人には、デュラグルチド(遺伝子組換え)として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。]
  • 重症感染症、手術等の緊急の場合[インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。]
副作用
低血糖
低血糖症状(脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等)があらわれることがある。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤との併用により、多く発現するおそれがある。[「重要な基本的注意」、「臨床成績」の項参照]
また、DPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。本剤をスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合には、これらの薬剤の減量を検討すること。低血糖症状が認められた場合には通常ショ糖を投与し、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。
アナフィラキシー、血管浮腫(頻度不明)
アナフィラキシー、血管浮腫があらわれることがある。観察を十分に行い、蕁麻疹、口唇腫脹、咽・喉頭浮腫、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
急性膵炎
急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合には、本剤を再投与しないこと。
腸閉塞
腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注意

次の患者には慎重に投与すること

重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者[使用経験がなく、症状が悪化するおそれがある。]
膵炎の既往歴のある患者[「重要な基本的注意」の項参照]
スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤を投与中の患者[低血糖のリスクが増加するおそれがある。]
高齢者[「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照]
次に掲げる患者又は状態[低血糖を起こすおそれがある。]
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者
2型糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。
本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。類薬において、インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。
投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3~4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。
本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。[「薬物動態」の項参照]
本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること。[「相互作用」、「副作用」、「臨床成績」の項参照]
低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。[「副作用」の項参照]
急性膵炎が発現した場合、本剤の投与を中止し、再投与しないこと。急性膵炎の初期症状(嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等)があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。
胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること。
本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。[「その他の注意」の項参照]
本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
本剤は週1回、同一曜日に投与する薬剤である。投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が3日間(72時間)以上であれば、気づいた時点で直ちに投与し、その後はあらかじめ定めた曜日に投与すること。次回投与までの期間が3日間(72時間)未満であれば投与せず、次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週1回投与の曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも3日間(72時間)以上間隔を空けること。
本剤とインスリン製剤との併用における有効性及び安全性は検討されていない。
本剤とDPP-4阻害剤はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
投与時
投与前に、注入器の破損又は異常がないこと、薬液が無色澄明で浮遊物がないことを確認すること。
投与部位
皮下注射は、腹部、大腿部又は上腕部に行う。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する場所を変更すること。
投与経路
本剤は希釈せずに皮下投与すること。静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
保存時
凍結を避け、2~8℃で遮光保存すること。凍結した場合は、使用しないこと。
室温で保存する場合は、14日以内に使用すること。その際には、遮光にて保存し、また30℃を超える場所で保存しないこと。
本剤は週1回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。[「重要な基本的注意」(13)の項参照]
一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠ラット又はウサギに本剤(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の71又は21倍以上)を投与した場合、母動物の摂餌量の減少及び体重の低下に起因した胎児の発育遅延や骨格への影響が認められた。妊娠及び授乳期のラットに本剤(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の27倍)を投与した場合、雌出生児に記憶障害が認められたが、新生児ラットに本剤(ヒトに週1回本剤0.75mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の149倍)を投与した場合、記憶障害は認められなかった。]
授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。[本剤の乳汁中への移行は不明である。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児、又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。]
血漿中濃度
日本人2型糖尿病患者24例に本剤0.75mgを週1回反復皮下投与したとき、1回目及び5回目投与後の薬物動態を評価した。デュラグルチドの半減期(t1/2)は4.5日(108時間)であり、投与5回目におけるAUC0-168hrの累積係数は1.45であった。
薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す。
本剤投与NAUC0-168hr(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)tmax注1)(hr)t1/2注2)(hr)CL/F(L/hr)Vz/F(L)
1回目245860(21)46.3(22)50.33(45.87-94.67)108(71.3-145)0.0764(22)11.9(24)
5回目248570注3)(21)67.7(24)48.00(22.67-96.48)108注3)(71.7-167)0.0875注3)(21)13.6注3)(35)
CL/F:見かけのクリアランス、Vz/F:見かけの分布容積幾何平均値(変動係数%)注1)中央値(範囲)注2)幾何平均値(範囲)注3)N=23
≪日本人2型糖尿病患者に本剤0.75mgを週1回反復皮下投与したときの1回目及び5回目投与後の血漿中デュラグルチド濃度推移(平均値+標準偏差)≫
日本人2型糖尿病患者14例に本剤1注)又は1.5mg注)を週1回5週間反復皮下投与した試験で、血漿中デュラグルチド濃度は本剤2回目投与後に定常状態に到達した。
吸収(外国人での成績)
健康成人45例に3つの異なる投与部位(腹部、上腕部及び大腿部)に本剤1.5mg注)を単回皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ[AUC0-∞比(90%信頼区間)]は、上腕部で0.973(0.941、1.01)、大腿部で0.989(0.956、1.02)であった。
健康成人に本剤0.75mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの推定値は65%であった。
代謝
本剤は、一般的なタンパク異化経路によってアミノ酸に分解されると推定される。
腎機能障害患者(外国人での成績)
腎機能正常被験者(クレアチニンクリアランス>80mL/min)16例、軽度腎機能障害患者(50<クレアチニンクリアランス≦80mL/min)8例、中等度腎機能障害患者(30≦クレアチニンクリアランス≦50mL/min)8例、高度腎機能障害患者(クレアチニンクリアランス<30mL/min)8例及び血液透析を受けている末期腎疾患患者(3ヵ月以上血液透析を受けている)8例に本剤1.5mg注)を単回皮下投与した試験において、腎機能正常被験者に対する軽度、中等度及び高度腎機能障害患者、血液透析を受けている末期腎疾患患者の本剤のAUC0-∞の比(90%信頼区間)は、それぞれ1.20(1.06、1.35)、1.28(1.13、1.44)、1.14(1.00、1.29)及び1.12(0.995、1.26)であった。また、Cmaxの比(90%信頼区間)は、それぞれ1.13(0.963、1.31)、1.23(1.05、1.43)、1.20(1.02、1.40)及び1.11(0.950、1.30)であった。
肝機能障害患者(外国人での成績)
肝機能正常被験者11例、軽度肝機能障害患者(Child-Pugh分類A)6例、中等度肝機能障害患者(Child-Pugh分類B)6例、高度肝機能障害患者(Child-Pugh分類C)3例に本剤1.5mg注)を単回皮下投与した試験において、肝機能正常被験者に対する軽度、中等度及び高度肝機能障害患者の本剤のAUC0-∞の比(90%信頼区間)は、それぞれ0.774(0.649、0.922)、0.669(0.556、0.805)及び0.791(0.632、0.989)であった。また、Cmaxの比(90%信頼区間)は、それぞれ0.791(0.654、0.957)、0.703(0.582、0.849)及び0.761(0.597、0.971)であった。
高齢者(外国人での成績)
高齢2型糖尿病患者(29例、65~76歳)に本剤0.5注)、0.75又は1.5mg注)を週1回6週間反復皮下投与した試験を行った。
高齢2型糖尿病患者に本剤0.75mgを投与したときのデュラグルチドの薬物動態パラメータを以下に示す。
本剤投与NAUC0-168hr(ng・hr/mL)Cmax(ng/mL)tmax注1)(hr)t1/2注2)(hr)CL/F(L/hr)Vz/F(L)
1回目114630(31)37.7(33)71.7(12.0-95.2)
6回目116730(32)51.6(30)48.0(24.0-72.5)131注3)(107-189)0.111(32)19.2注3)(19)
CL/F:見かけのクリアランス、Vz/F:見かけの分布容積幾何平均値(変動係数%)注1)中央値(範囲)注2)幾何平均値(範囲)注3)N=9
母集団薬物動態解析(2型糖尿病患者487例、うち日本人152例)において、65歳未満及び65歳以上の患者の薬物動態の間に大きな違いは認められないものと推定された。
薬物相互作用(外国人での成績)
本剤とアセトアミノフェン、リシノプリル、メトプロロール、ワルファリン、メトホルミン、ジゴキシン、アトルバスタチン、経口避妊薬及びシタグリプチンを併用した薬物相互作用試験の結果を下表に示す。
併用薬本剤投与N併用薬に対する影響
AUC比[90%信頼区間]Cmax比[90%信頼区間]tmax差(hr)[90%信頼区間]
本剤1mg注)を週1回反復皮下投与
アセトアミノフェン1000mg注1)1回目22/220.88[0.85,0.92]0.64[0.59,0.70]1.00[0.73,1.73]
4回目22/211.05[1.01,1.08]0.94[0.87,1.03]0.02[-0.50,0.53]
4回目2週後22/211.00[0.96,1.03]1.04[0.96,1.14]-0.02[-0.50,0.09]
本剤3mg注)を週1回反復皮下投与
アセトアミノフェン1000mg注1)1回目8/80.89[0.83,0.95]0.50[0.43,0.59]2.15[1.02,3.97]
4回目8/61.13[1.05,1.23]0.96[0.82,1.14]0.97[0.00,1.48]
4回目2週後8/61.05[0.97,1.14]0.97[0.82,1.14]0.49[-0.03,1.02]
本剤1.5mg注)を単回皮下投与又は週1回反復皮下投与
リシノプリル5~40mg1回目23/221.06[0.91,1.24]0.95[0.81,1.12]-0.50[-1.00,0.00]
4回目23/181.05[0.89,1.24]1.02[0.86,1.21]1.00[1.00,1.00]
メトプロロール100mg単回20/191.19[1.11,1.28]1.32[1.20,1.45]1.00[0.00,3.00]
ワルファリン10mg単回
S-ワルファリン28/250.99[0.96,1.01]0.78[0.74,0.83]4.02[3.00,5.00]
R-ワルファリン28/250.99[0.96,1.02]0.86[0.82,0.90]5.50[4.00,8.00]
メトホルミン速放性製剤2回目12/121.12[1.02,1.22]0.88[0.80,0.98]0.02[-0.05,1.03]
4回目12/111.15[1.05,1.26]0.99[0.89,1.10]-0.02[-1.03,1.02]
ジゴキシン0.25mg1回目21/210.96[0.88,1.03]0.78[0.67,0.92]0.50[0.00,1.50]
2回目21/200.96[0.89,1.04]0.83[0.71,0.98]0.50[0.00,0.50]
アトルバスタチン40mg単回27/270.79[0.75,0.82]0.30[0.25,0.36]
経口避妊薬注2)単回
ノルエルゲストロミン注3)19/140.90[0.83,0.98]0.74[0.65,0.85]2.00[0.00,2.00]
エチニルエストラジオール19/140.99[0.90,1.09]0.87[0.79,0.97]0.30[0.00,2.00]
シタグリプチン100mg1回目28/291.01[0.86,1.17]0.89[0.73,1.08]0.50[0.00,1.02]
2回目28/270.93[0.79,1.09]0.77[0.63,0.94]0.50[0.00,1.00]
本剤投与:アセトアミノフェンとシタグリプチン以外の併用薬の薬物動態は、本剤単回皮下投与又は週1回反復皮下投与2日後(約48時間後:本剤tmaxに相当)に評価した。アセトアミノフェンは注1)参照。シタグリプチンは本剤投与1日後に評価した。N:本剤非投与時/本剤併用投与時AUC:AUC0-24hr(ワルファリンとアトルバスタチンはAUC0-∞)AUC比、Cmax比:本剤併用投与時/本剤非投与時tmax差:本剤併用投与時-本剤非投与時注1)アセトアミノフェンの薬物動態は、本剤週1回4週間反復皮下投与時の初回及び最終投与の2日後(約48時間後:本剤tmaxに相当)、さらに本剤最終投与の2週間後に評価した。注2)ノルゲスチメート0.25mg(国内未発売)、エチニルエストラジオール0.035mg注3)ノルゲスチメートの活性代謝物
注)本剤の承認された用法・用量は、デュラグルチド(遺伝子組換え)として、0.75mgを週に1回、皮下投与である。