製品名 ジャクスタピッドカプセル5mg
ジャクスタピッドカプセル10mg
ジャクスタピッドカプセル20mg

一般名
Lomitapide Mesilate
薬効分類
脂質代謝異常治療薬
 >ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害薬
価格
5mg1カプセル:79684.8円/カプセル
10mg1カプセル:91128円/カプセル
20mg1カプセル:103739.8円/カプセル

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • ホモ接合体家族性高コレステロール血症

用法・用量

  • 通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。
禁忌

【警告】

  • 本剤投与により、肝機能障害が発現するため、肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても投与開始から1年間は、増量前もしくは月1回のいずれか早い時期に肝機能検査(少なくともAST(GOT)とALT(GPT))を実施すること。2年目以降は少なくとも3ヵ月に1回かつ増量前には必ず検査を実施すること。肝機能検査値の異常が認められた場合にはその程度及び臨床症状に応じて、減量又は投与中止等適切な処置をとること。[「用法・用量に関連する使用上の注意」「重要な基本的注意」の項参照]
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]
  • 中等度又は重度の肝機能障害のある患者及び血清中トランスアミナーゼ高値が持続している患者[肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)]
  • 中程度又は強いCYP3A阻害作用を有する薬剤を投与中の患者[本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。(「相互作用」の項参照)]
  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
副作用
肝炎(頻度不明)注1)肝機能障害(32%)注2)
肝炎、AST(GOT)、ALT(GPT)の著しい上昇があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止し、適切な措置を行うこと。
胃腸障害(90%)注2)
重度の下痢等、胃腸障害があらわれることがあるので、観察を十分行い、このような症状があらわれた場合には、減量又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注1)海外の自発報告のみで認められている副作用については、頻度不明とした。
注2)国内第III相試験及び海外第III相試験より算出した。
注意

次の患者には慎重に投与すること

軽度の肝機能障害のある患者[肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「警告」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)]
腎機能障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)]
吸収不良をきたしやすい慢性の腸又は膵疾患を有する患者[脂溶性栄養素欠乏のリスクが高まるおそれがある。(「重要な基本的注意」の項参照)]
出血傾向及びその素因のある患者[出血の危険性が増大するおそれがある。(「重要な基本的注意」の項参照)]
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]
本剤の投与に際しては、妊娠する可能性のある女性に対して以下について説明及び指導し、本剤投与開始前及び投与期間中は定期的に妊娠検査を行い、妊娠していないことを確認すること。[「禁忌」及び「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]
妊娠中に本剤を服用した場合に胎児に影響を及ぼすおそれがあること。
避妊薬単独での避妊を避けること。なお、本剤を服用中に嘔吐や下痢が発現した場合に経口避妊薬からのホルモン吸収が不完全になるおそれがあること。
妊娠した場合もしくは疑いがある場合には直ちに医師に連絡すること。
肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても投与開始から1年間は、増量前もしくは月1回のいずれか早い時期に肝機能検査(少なくともAST(GOT)とALT(GPT))を実施すること。2年目以降は少なくとも3ヵ月に1回かつ増量前には必ず検査を実施すること。投与中に肝機能検査値の異常が認められた場合にはその程度及び臨床症状に応じて、減量又は投与中止等適切な処置をとること。[「警告」、「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照]
本剤投与により肝脂肪の増加が認められ、脂肪性肝炎や肝臓の線維化に至るおそれがあることから、投与中は定期的に超音波検査や血液検査等を行うこと。
飲酒によって肝脂肪が増加し、肝機能障害を誘発又は悪化させるおそれがあるため、飲酒を控えるよう指導すること。
肝機能障害を生じるおそれのある他の薬剤と本剤を併用する場合には慎重に行い、肝機能検査をより頻回に実施することが望ましい。
本剤投与による胃腸障害を低減するため、本剤服用中は低脂肪食(脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満)を摂取するよう指導すること。
本剤投与によって小腸における脂溶性栄養素の吸収が低下するおそれがあるため、本剤服用中は、食事に加えてビタミンE、リノール酸、αリノレン酸(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を毎日摂取するよう指導すること。
本剤投与によりビタミンKの吸収が低下し、出血が発現するおそれがあるため、本剤投与時には、定期的にPT-INRを測定し、出血の発現に注意すること。
本剤を投与中に血清トランスアミナーゼ高値を認めた場合の用量調節及び肝機能検査の実施時期は以下を参考に行うこと。
AST(GOT)又はALT(GPT)値投与法と肝機能検査の実施時期
基準値上限の3倍以上かつ5倍未満1週間以内に再検査を実施する。
高値が確認された場合は減量を行い、他の肝機能検査(アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、プロトロンビン時間国際標準比[PT-INR]等の測定)を行う。
毎週肝機能検査を実施し、肝機能異常(ビリルビン上昇又はPT-INR延長)を認めた場合、血清トランスアミナーゼ値が基準値上限の5倍を超えた場合、又は4週間程度経過しても基準値上限の3倍を下回らない場合には休薬する。
血清トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍未満まで回復した後、本剤の投与を再開する場合、減量を検討するとともに肝機能検査をより頻回に実施すること。
基準値上限の5倍以上投与を中止し、他の肝機能検査(アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、PT-INR等の測定)を行う。
血清トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍を下回った場合は、投与の再開を考慮する。再開する場合は、投与中止時の用量よりも低い用量で投与を開始するとともに肝機能検査をより頻回に実施すること。
血清トランスアミナーゼ値の上昇が肝機能障害の臨床症状(悪心、嘔吐、腹痛、発熱、黄疸、嗜眠、インフルエンザ様症状等)を伴う場合、もしくは基準値上限の2倍以上のビリルビン高値又は活動性肝疾患を伴う場合には、本剤の投与を中止すること。
胃腸障害の発現を抑えるために服用時期(夕食後2時間以上の間隔をあけて服用)を遵守するよう指導すること。[臨床試験において食直後に服用したときに胃腸障害の発現割合が高くなる傾向が認められている。]
軽度の肝機能障害のある患者では、1日20mgを超えて投与しないこと。[肝機能障害を増悪させるおそれがある。また、肝機能障害患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)]
腎機能障害患者では増量間隔の延長や最大用量の減量を考慮し、末期腎不全患者では1日20mgを超えて投与しないこと。[腎機能障害患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。(「慎重投与」、「薬物動態」の項参照)]
他の経口脂質低下薬で効果不十分又は忍容性が不良な場合に本剤投与の要否を検討すること。
一般に、高齢者では生理機能が低下しているので、慎重に投与すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[動物実験(ラット、フェレット)で催奇形性(臍ヘルニア、内臓奇形、四肢奇形、骨格異常等)が認められており、このときのラットの曝露量は臨床曝露量(AUC0-24換算)と同等以下であった。]
授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。[本剤の母乳中への移行は不明である。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(国内での使用経験がない)。[幼若ラットを用いた反復毒性試験において、性成熟遅延(包皮分離や膣開口の遅延)及び運動機能低下(後肢握力低下)が認められている。]
血中濃度
LDL-C高値の成人
LDL-C高値の日本人被験者に本剤を10mg、20mg、又は40mgの用量で単回投与し、その7日後から各用量を1日1回14日間反復経口投与したとき、ロミタピドの薬物動態パラメータは表1及び図1のとおりであった。
表1:LDL-C高値の日本人成人における薬物動態パラメータ
10mg
(10例)
20mg
(6例)
40mg
(6例)
Cmaxa(ng/mL)単回0.570
(0.285)
1.70
(0.49)
3.93
(0.75)
反復2.46
(0.88)
5.96
(2.79)
19.7
(6.2)
Tmaxb(hr)単回4.00
(2.00,6.00)
9.00
(4.00,12.0)
4.00
(2.0,6.0)
反復4.0
(1.0,4.0)
4.0
(1.0,8.0)
4.0
(4.0,4.0)
AUC0-∞a(ng・hr/mL)単回37.3
(16.7)c
68.6
(17.4)
168
(58.9)
AUCτa(ng・hr/mL)反復38.1
(14.1)
91.3
(29.5)
263
(64)
t1/2a(hr)単回79.5
(5.55)c
50.5
(2.59)
58.8
(13.3)
反復62.6
(10.1)
56.1
(9.9)
49.7
(11.3)
a 平均値(標準偏差)b 中央値(最小値、最大値)c 7例のデータを用いた。
図1:LDL-C高値の日本人成人における単回漸増投与時の血漿中濃度(平均(標準偏差))
ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者
日本人ホモ接合体家族性高コレステロール血症患者に、本剤を1日1回経口投与(ロミタピドとして5mgを開始用量とし、各被験者の最大耐量に達するまで漸増)したとき、血漿中のロミタピドのトラフ濃度は表2のとおりであった。
表2:本剤を反復漸増投与したときのロミタピドのトラフ濃度
5mg10mg20mg40mg
例数9871
測定サンプル数2119357
トラフ濃度(ng/mL)1.00±0.351.78±0.703.61±1.3613.39±4.15
食事の影響(外国人データ)
食事の影響試験において、ロミタピドのCmax及びAUCは空腹時と比べて高脂肪食後ではそれぞれ77%及び58%、低脂肪食後ではそれぞれ70%及び28%増加した。
吸収(外国人データ)
本剤の絶対生物学的利用率は約7%であった。
分布(外国人データ)
定常状態における本剤の分布容積の平均値は985~1292Lであった。血漿タンパク結合率は99.8%であった。
代謝
本剤は主にCYP3A4により代謝され、主な代謝物はM1(ピペリジニルN-脱プロピル化体)及びM3(酸化的脱ピペリジニル体)であった。
排泄(外国人データ)
マスバランス試験において、糞便中及び尿中への排泄率の平均はそれぞれ52.9%及び35.1%であった。
肝機能障害患者における薬物動態(外国人データ)
軽度又は中等度の肝機能障害患者(それぞれChild-Pughスコア5~6及び7~9)にロミタピドとして60mg注)を投与したとき、中等度の肝機能障害患者では、健康被験者と比べてロミタピドのAUC0-infが164%、Cmaxが361%高かった。軽度の肝機能障害患者では、健康被験者と比べてAUC0-infが47%、Cmaxが4%高かった。
腎機能障害患者における薬物動態(外国人データ)
血液透析を受けている末期腎不全患者にロミタピドとして60mg注)を投与したとき、健康被験者と比べて、血液透析を受けている末期腎不全患者ではロミタピドのAUC0-infが40%、Cmaxが50%高かった。
薬物相互作用
In vitro試験
本剤はP-糖タンパク質阻害作用を有することが示された。また、M1はCYP1A2の時間依存的阻害作用を有し、M3はCYP2C8の時間依存的阻害作用を有することが示された。
併用薬がロミタピドの薬物動態に及ぼす影響(外国人データ)
併用薬との薬物相互作用試験の結果を表3に示す。
表3:併用薬がロミタピドの薬物動態に及ぼす影響
併用薬併用薬の用法・用量本剤の用法・用量例数ロミタピドの薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時
AUCCmax
ケトコナゾール200mgを1日2回
9日間
60mg注)単回投与30同時併用投与27.2514.82
アトルバスタチン80mgを1日1回
11日間
20mg単回投与32同時併用投与1.902.13
12時間間隔で投与1.301.25
経口避妊薬
(エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート**
0.035mg/0.2mgを1日1回
21日間
20mg単回投与32同時併用投与1.321.41
12時間間隔で投与1.171.25
モダフィニル200mgを1日1回
11日間
20mg単回投与18同時併用投与0.871.13
:経口剤・注射剤は、国内未発売**:ノルゲスチメートは、国内未承認
併用薬の薬物動態に及ぼす本剤の影響(外国人データ)
併用薬との薬物相互作用試験の結果を表4に示す。
表4:本剤が併用薬の薬物動態に及ぼす影響
併用薬併用薬の用法・用量本剤の用法・用量例数併用薬の薬物動態パラメータ比
併用時/非併用時
AUCCmax
シンバスタチン40mg単回投与60mg注)を1日1回
7日間
16シンバスタチン1.992.02
シンバスタチン酸1.711.57
20mg単回投与10mgを1日1回
7日間
15シンバスタチン1.621.65
シンバスタチン酸1.391.35
ワルファリン10mg単回投与60mg注)を1日1回
12日間
16R体ワルファリン1.281.14
S体ワルファリン1.301.15
アトルバスタチン20mg単回投与60mg注)を1日1回
7日間
15アトルバスタチン酸1.521.63
2-ヒドロキシアトルバスタチン1.071.01
4-ヒドロキシアトルバスタチン1.491.38
活性代謝物の合計1.291.38
20mg単回投与10mgを1日1回
7日間
16アトルバスタチン酸1.111.19
2-ヒドロキシアトルバスタチン1.011.02
4-ヒドロキシアトルバスタチン1.410.97
活性代謝物の合計1.051.12
ロスバスタチン20mg単回投与60mg注)を1日1回
7日間
18ロスバスタチン1.321.04
20mg単回投与10mgを1日1回
7日間
10ロスバスタチン1.021.06
フェノフィブラート145mg単回投与10mgを1日1回
7日間
10フェノフィブリン酸0.900.71
エゼチミブ10mg単回投与10mgを1日1回
7日間
10エゼチミブ(非抱合体)1.181.08
エゼチミブ抱合体1.041.03
ナイアシン1000mg単回投与10mgを1日1回
7日間
20ニコチン酸1.101.11
ニコチン尿酸0.790.85
N-メチル-2-ピロリドン-5-カルボキシアミド0.960.98
N-メチルニコチンアミド1.361.05
経口避妊薬
(エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート
0.035mgを1日1回28日間50mg注)を1日1回
8日間
28エチニルエストラジオール0.920.92
17-ジアセチルノルゲスチメート1.061.02
:ノルゲスチメートは、国内未承認
注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人には、1日1回夕食後2時間以上あけて、ロミタピドとして5mgの経口投与から開始する。忍容性に問題がなく、効果不十分な場合には2週間以上の間隔をあけて10mgに増量する。さらに増量が必要な場合には、4週間以上の間隔で忍容性を確認しながら段階的に20mg、40mgに増量することができる。」である。(「用法・用量」の項参照)