製品名 ビデュリオン皮下注用2mgペン

一般名
Exenatide
薬効分類
糖尿病治療薬
 >GLP-1受容体作動薬
価格
2mg1キット:3586円/キット

製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 2型糖尿病
    ただし、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤及びチアゾリジン系薬剤(各薬剤単独療法又は併用療法を含む)による治療で十分な効果が得られない場合に限る。

用法・用量

  • 通常、成人には、エキセナチドとして、2mgを週に1回、皮下注射する。
禁忌
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[輸液及びインスリン製剤による速やかな高血糖の治療が必須となるので、本剤の投与は適さない。]
  • 重症感染症、手術等の緊急の場合[インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。]
  • 透析患者を含む重度腎機能障害のある患者[本剤の消化器系副作用により忍容性が認められていない。](「薬物動態」の項参照)
副作用
低血糖
低血糖症状(脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等)を起こすことがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している経口糖尿病用薬を一時的に中止するか、あるいは減量するなど慎重に投与すること。特にスルホニルウレア剤との併用により、多く発現することが報告されている。(「臨床成績」の項参照)
また、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されていることから、スルホニルウレア剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。低血糖症状が認められた場合には通常ショ糖を投与し、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。
腎不全
腎不全が報告されているので、患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。特に、腎障害が知られている薬剤を使用している患者又は脱水状態に至る悪心・嘔吐・下痢等の症状のある患者において、急性腎不全、慢性腎不全の悪化、クレアチニン上昇、腎機能障害があらわれ透析を必要とする例が報告されている。このような場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
急性膵炎(0.2%)
急性膵炎があらわれることがあるので、急性膵炎に特徴的な症状(嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等)に注意し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合には、本剤を再投与しないこと。非常にまれであるが、壊死性又は出血性膵炎あるいは死亡に至るなどの致命的な経過をたどった症例が報告されている。
アナフィラキシー反応、血管浮腫
アナフィラキシー反応、血管浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
腸閉塞
腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注意

次の患者には慎重に投与すること

糖尿病胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者[十分な使用経験がなく、これらの症状が悪化するおそれがある。]
中等度又は軽度の腎機能障害のある患者[十分な使用経験がない。](「薬物動態」の項参照)
肝機能障害のある患者[十分な使用経験がない。]
膵炎の既往歴のある患者(「副作用」の項参照)
腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者[腸閉塞を起こすおそれがある。](「副作用」の項参照)
高齢者(「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照)
次に掲げる患者又は状態[低血糖を起こすおそれがある。]
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
激しい筋肉運動
過度のアルコール摂取者
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状を有する疾患(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。
本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで、スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤の各薬剤の単独療法、又はスルホニルウレア剤とビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤とチアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤とチアゾリジン系薬剤との併用療法を行っても十分な効果が得られない場合に限り考慮すること。(「効能・効果に関連する使用上の注意」の項参照)
本剤からバイエッタ皮下注に切り替える際には、本剤とバイエッタ皮下注では併用可能な薬剤が異なることに留意すること。(「効能・効果に関連する使用上の注意」の項参照)
本剤はインスリン製剤の代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、インスリン製剤からエキセナチド製剤に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。
投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3~4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、適切に他の治療薬への切り替えを行うこと。
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意のうえ、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。
本剤の投与を新たに開始する際には効果発現までの期間を考慮すること。空腹時血糖が低下し安定するまでに約3週間かかる場合がある。
本剤中止後も効果が持続する可能性を考慮し、本剤中止後も血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。本剤は持続性製剤であるため、本剤中止後も有効血中濃度が持続する。(「薬物動態」の項参照)
バイエッタ皮下注から切り替える際には一時的に血糖値が上昇することがあるので留意すること。なお、一般的に血糖値は投与2週間以内に改善がみられる。
スルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤による低血糖のリスクを軽減するため、スルホニルウレア剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。(「相互作用」、「副作用」、「臨床成績」の項参照)
急性膵炎が発現した場合は、本剤の投与を中止し、再投与しないこと。急性膵炎の初期症状(嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等)があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。(「重大な副作用」の項参照)
胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること。(「重大な副作用」の項参照)
インスリン製剤、速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤又はジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤との併用については、検討が行われていない。
低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。また、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。(「重大な副作用」の項参照)
本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。(「その他の注意」の項参照)
本剤の臨床試験において心拍数の増加がみられている。心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
本剤の自己注射にあたっては、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
投与時
使用前に専用懸濁用液に濁りが無く浮遊物が無いか確認を行うこと。懸濁後、白色から白濁色になっているのを確認できたときのみ使用すること。
本剤は専用懸濁用液と懸濁後すぐに投与すること。
投与方法
注射針は付属のものを用いること。
投与経路
必ず皮下投与とし、静脈内、筋肉内には投与しないこと。
投与部位
腹部、大腿部又は上腕部に皮下投与すること。同一部位に繰り返し注射することは避けることが望ましい。
本剤は、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤の各薬剤の単独療法、又はスルホニルウレア剤とビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤とチアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤とチアゾリジン系薬剤との併用療法を行っても十分な効果が得られない場合に限り適用を考慮すること。
一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。(十分な使用経験がない。)(「薬物動態」の項参照)
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験では、妊娠ウサギにエキセナチド22μg/kg/日(ヒトに本剤の2mgを1週間に1回皮下投与した場合の血漿中曝露量の49.5倍)以上又は妊娠マウスにエキセナチド68μg/kg/日(ヒトに本剤の2mgを1週間に1回皮下投与した場合の血漿中曝露量の5.4倍)以上を皮下投与した場合に、母動物の体重減少及び摂餌量低下に起因した胎児の発育遅延(ウサギ)、胎児骨格への影響並びに胎児と新生児の発育遅延(マウス)が報告されている。また、妊娠ラットに本剤0.3mg/kg(ヒトに本剤の2mgを1週間に1回皮下投与した場合の血漿中曝露量の1.7倍)以上を3日に1回皮下投与した場合、胎児の体重低下が認められたが、3mg/kg(ヒトに本剤の2mgを1週間に1回皮下投与した場合の血漿中曝露量の10.9倍)まで催奇形性は認められなかった。]
授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させること。[動物実験(授乳マウス)では、乳汁中へ移行することが報告されている。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児、又は小児に対する安全性は確立していない。(使用経験がない。)
血漿中濃度
単回投与(外国人での成績)
2型糖尿病患者に、バイエッタ皮下注5μgを1日3回注1)14日間投与後、本剤2.5mg注2)を単回皮下投与したとき、本剤投与から8時間以内に第1段階(初期バースト)の放出が認められた。その後、血漿中エキセナチド濃度は約10週間維持され、投与12週時には投与前の濃度まで低下した。これらの濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。
本剤2.5mg単回投与後24時間までの血漿中エキセナチド濃度
本剤2.5mg単回投与時の試験終了時(12週時)までの血漿中エキセナチド濃度
(定量下限(10pg/mL)未満の血漿中濃度は5pg/mLとして計算した。)
本剤2.5mg単回投与時の薬物動態パラメータ
エキセナチドQW 2.5mg(n=11)
投与後0~48時間
Cmax(pg/mL)29.2(5.92)
tmax(h)a)2.1(0.0-8.0)
投与後48時間~試験終了
Cmax(pg/mL)67.2(9.22)
tmax(day)a)48.1(35.0-61.0)
投与後0時間~試験終了
AUC(pg・h/mL)40378(4903)
Cav(pg/mL)20.0(2.43)
Cav:平均血漿中濃度幾何平均値(標準誤差)a)算術平均値(範囲)
反復投与
2型糖尿病患者14例(高抗体価の被験者を除く)注3)に本剤0.8注2)及び2.0mgを週1回10週間反復皮下投与したときの血漿中エキセナチド濃度は初回投与から8週まで徐々に増加し、投与8週目で定常状態に到達した。投与中止後、血漿中エキセナチド濃度は約10週間で定量下限(10pg/mL)付近まで低下した。
0.8mg2.0mg
Day 1
na)86
Cmax(pg/mL)64.3(90.4)137(85.6)
tmax(h)b)2.00(0.980~8.00)2.00(0.500~8.00)
Week 9 to 10
na)85
Cmax,ss(pg/mL)141(20.6)582(61.1)
Cav,ss(pg/mL)81.2(26.2)345(31.7)
tmax,ss(h)b)2.08(1.88~72.0)95.9(1.92~216)
AUCweek 9 to 10(pg・h/mL)13900(25.6)60800(29.0)
Cav,ss:定常状態における平均血漿中濃度、AUCweek 9 to 10:投与9~10週のAUC幾何平均値(変動係数%)a)高抗体価の被験者を除くb)中央値(範囲)
第III相比較試験において、2型糖尿病患者(高抗体価の被験者を除く)注3)に本剤2.0mgを週1回26週間反復投与したとき、8、12、20、26週時の血漿中エキセナチド濃度のトラフ値[幾何平均値(変動係数%)]は、それぞれ203(63)、254(52)、248(74)、236(79)pg/mLであった(各73、78、86、88例)。
吸収(外国人での成績)
外国第III相試験の継続投与期間に本剤2.0mgを3つの異なる投与部位(腹部:41例、上腕部:35例、大腿部:40例)に週1回12週間反復投与したとき、腹部投与群に対する上腕部投与群及び大腿部投与群の血漿中エキセナチド濃度の最小二乗幾何平均値の比(90%信頼区間)は、それぞれ1.01(0.79、1.29)及び0.93(0.73、1.18)であった。
代謝(参考 in vitro試験)
GLP-1分解に関与する内因性ペプチド分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4を用いたin vitro試験において、エキセナチドはこの酵素による分解に対して抵抗性であることが示された。エキセナチドは腎臓で分解されると考えられ、ヒト腎臓膜分画を用いた試験においてアミノ酸配列21-22位間、22-23位間で切断された4つのフラグメント(エキセナチド(1-21)、エキセナチド(22-39)、エキセナチド(1-22)及びエキセナチド(23-39))が検出された。
排泄(参考 ラット)
非臨床試験から、エキセナチドは主として腎臓で分解されることにより消失することが示された。ラットに静脈内持続投与した試験において、尿中に未変化体はほとんど存在しなかったことから、エキセナチドは腎臓で糸球体濾過を受けた後に分解されるものと考えられる。
腎機能障害患者(外国人での成績)
外国第II相試験及び第III相試験2試験の母集団薬物動態解析(625以上の抗体価が観察された時点を除く)により、本剤2.0mgを反復投与したときの定常状態の血漿中エキセナチド濃度の中央値は、正常被験者と比較して軽度及び中等度の腎機能障害患者で22.8%及び74.3%高くなると推定された。
バイエッタ皮下注のデータ
健康成人(CLCR>80mL/min)8例、軽度腎機能障害患者(CLCR=50~80mL/min)8例、中等度腎機能障害患者(CLCR=30~50mL/min)6例及び血液透析を受けている末期腎不全患者(CLCR≦30mL/min)8例にバイエッタ皮下注5又は10μgを単回皮下投与した試験において、バイエッタ皮下注のt1/2はそれぞれ1.45、2.12、3.16及び5.95時間であり、腎機能低下に伴いt1/2は延長した。また、本試験と2型糖尿病患者(CLCR>50mL/min)を対象とした単回投与時のデータを併合して見かけのクリアランスを解析したところ、正常腎機能を有する被験者に対し軽度、中等度腎機能障害患者及び末期腎不全患者で見かけのクリアランスはそれぞれ約13%、36%及び84%低下した。
高齢者(外国人での成績)
高齢2型糖尿病患者(15例、75~85歳、CLCR=30~80mL/min)にバイエッタ皮下注5又は10μgを単回皮下投与したときのCmax及びAUC0-∞は、成人2型糖尿病患者(15例、45~65歳、CLCR≧50mL/min)に比べそれぞれ12%及び41%増加した。
薬物相互作用(外国人での成績)
2型糖尿病患者に本剤2.0mgを週1回14週間又はバイエッタ皮下注10μgを1日2回14週間投与後、本剤群には空腹時又は食後に、バイエッタ皮下注群には食後にアセトアミノフェン1000mgを併用投与した。本剤群では、ベースラインと比べアセトアミノフェンのAUC0-5hはほとんど変化しなかった。また、アセトアミノフェンのCmaxのわずかな低下、tmaxのわずかな遅延が認められた。バイエッタ皮下注群では、ベースラインと比べアセトアミノフェンのCmax及びAUC0-5hの低下、tmaxの遅延が認められた。
投与群nベースラインに対するAUC0-5h
[90%CI]
ベースラインに対するCmax比
[90%CI]
tmax(h)
ベースラインa)
[範囲]
14週時
[範囲]
本剤空腹時250.96
[0.84,1.10]
0.84
[0.72,0.99]
0.98
[0.25,3.0]
1.4
[0.25,3.0]
食後260.96
[0.84,1.09]
0.95
[0.81,1.11]
0.90
[0.25,3.4]
1.3
[0.25,5.2]
バイエッタ食後240.80
[0.70,0.92]
0.79
[0.66,0.93]
0.87
[0.25,1.8]
2.0
[0.25,5.2]
AUC0-5h比、Cmax比:最小二乗幾何平均値、tmax:算術平均値a)ベースラインは投与開始3日前に評価した。
バイエッタ皮下注のデータ
バイエッタ皮下注10μgとワルファリン、リシノプリル、ジゴキシン、ロバスタチン又は経口避妊薬を併用した相互作用試験を実施した。バイエッタ皮下注投与後にロバスタチンを投与したとき、ロバスタチンのtmaxは4時間遅延し、Cmax及びAUC0-∞は28%及び40%低下した。なお、外国第III相試験3試験(30週のプラセボ対照試験)の併合解析では、HMG-CoA還元酵素阻害剤服用中の被験者の脂質プロファイルはバイエッタ皮下注併用により影響を受けなかった。
検討したその他の経口薬については、バイエッタ皮下注投与後に経口薬を投与したとき、経口薬のCmaxは低下しtmaxは遅延したが、AUCは変化しなかった。一方、バイエッタ皮下注投与1時間前に経口避妊薬を投与した場合、Cmax及びtmaxにもほとんど影響はなかった。
注1)バイエッタ皮下注の承認された用法・用量は、エキセナチドとして、5μg又は10μgを1日2回皮下投与である。(バイエッタ皮下注の添付文書の「用法・用量」の項参照)
注2)本剤の承認された用法・用量は、エキセナチドとして、2mgを週に1回皮下投与である。(「用法・用量」の項参照)
注3)エキセナチド抗体の抗体価625以上の被験者の検体では、エキセナチド抗体が血漿中濃度測定に影響することが示唆されたことから、薬物動態解析から除いた。