アイセントレス錠600mg

• アイセントレス錠400mg

効能・効果

• HIV感染症

用法・用量

• 通常、成人にはラルテグラビルとして1,200mg（本剤を2錠）を1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められている。また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている。

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。
動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。乳汁を介してHIV母児感染の可能性がある。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

一般に、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。

・本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

8.2　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は抗HIV治療経験がないHIV感染患者、あるいはラルテグラビル400mg1日2回と他の抗HIV薬でウイルス学的抑制が得られているHIV感染患者に使用すること。

5.2　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び薬剤耐性検査結果を参考にすること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

(1)健康成人男性にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を空腹時単回経口投与した際のラルテグラビルの薬物動態パラメータを表1に示す。

表1　ラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ（n＝12）
AUC0-∞（μM・hr） Cmax（μM） C24hr（nM） Tmax（hr） t1/2（hr） 62.8（41.8，94.4） 20.2（12.2，33.3） 74.5（53.9，103） 1.75†（0.500，4.00） 7.50††（34.6）
幾何平均（95％信頼区間）、†中央値（範囲）、††幾何平均（CV％）

(2)健康成人にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を空腹時単回投与したところ、AUC_0-∞（平均値）は50.1μM・hr、Cmax（平均値）は15.7μM、C_24hr（平均値）は41.6nM、Tmax（中央値）は1.50時間、終末相での見かけの消失半減期（平均値）は8.95時間であった。ラルテグラビルの見かけの消失半減期はα相では約1時間であった（外国人データ）。

16.1.2　反復投与

HIV感染患者にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を1日1回反復投与したところ、定常状態でのAUC_0-24hr（平均値）は53.7μM・hr、C_24hr（平均値）は75.6nM、Tmax（中央値）は1.50時間であった。健康成人にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を1日1回反復投与したところ、投与開始から2日で概して定常状態に到達し、蓄積は認められない、又はほとんどみられなかった（外国人データ）。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。健康成人にラルテグラビル1,200mg（600mg錠×2）を単回投与した際、低脂肪食の摂取によりAUC_0-last（濃度測定が可能であった最終時点までのAUC）は42％、Cmaxは52％、C_24hrは16％低下した。また、高脂肪食の摂取によりAUC_0-lastは1.9％増加し、Cmaxは28％、C_24hrは12％低下した（外国人データ）。

16.3　分布

ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2～10μMの濃度範囲で約83％であった。ラルテグラビルは、ラットにおいて胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。HIV-1感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回投与した2つの試験で、ラルテグラビルは脳脊髄液中に検出された。各試験でのラルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）はそれぞれ血漿中濃度の5.8％（範囲：1％～53.5％）（18例）及び3％（範囲：1％～61％）（16例）に相当した。これらは血漿中遊離体濃度の1/3～1/6倍の濃度であった（外国人データ）。

16.4　代謝

ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序はUGT1A1を介するグルクロン酸抱合である。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32％及び51％がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者

薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する重度腎機能障害者のAUCの幾何平均比（90％信頼区間）は、それぞれ0.85（0.49，1.49）及び1.01（0.66，1.56）であった（外国人データ）。腎機能障害に対し、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明である。

16.6.2　肝機能障害者

薬物動態試験及び統合薬物動態解析において、健康被験者に対する中等度肝機能障害者のAUCの幾何平均比（90％信頼区間）は、それぞれ0.86（0.41，1.77）及び1.00（0.62，1.61）であった（外国人データ）。軽度から中等度の肝機能障害者で、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない。

16.6.3　小児等

18歳未満のHIV感染患者において、ラルテグラビル600mg錠を投与した臨床試験は実施されておらず、600mg錠投与時の薬物動態データは得られていない。

16.6.4　その他の要因

(1)UGT1A1遺伝多型

^＊28/^＊28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比（90％信頼区間）は1.41（0.96，2.09）であった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

(1)In vitroにおいて、ラルテグラビルは、UGT1A1の基質であるが、チトクロームP450（CYP）の基質ではないことが示された。ラルテグラビルはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3Aを阻害せず（IC₅₀＞100μM）、CYP3A4を誘導しなかった。

(2)ラルテグラビルはUGT1A1、UGT2B7を阻害せず（IC₅₀＞50μM）、P-糖蛋白による輸送も阻害しなかった。

16.7.2　薬物相互作用臨床試験

(1)他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響

薬物相互作用の詳細を、表2に記載する（外国人データ）。［10.2参照］

表2　他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響
併用薬 併用薬の投与量 ラルテグラビルの投与量 併用時／非併用時 （90％信頼区間）；影響なし＝1.00 例数 Cmax AUC Cmin エチニルエストラジオール・ノルエルゲストロミン 0.035mg・0.215mg　1日1回 400mg1日2回 19 エチニルエストラジオール 1.06 （0.98，1.14） 0.98 （0.93，1.04） － （－，－） 19 ノルエルゲストロミン 1.29 （1.23，1.37） 1.14 （1.08，1.21） － （－，－） メサドン 40又は60mg　1日1回 400mg1日2回 9 1.00† （0.94，1.07） 1.00† （0.93，1.09） － （－，－） TDF 300mg1日1回 400mg1日2回 9 0.77 （0.69，0.85） 0.90 （0.82，0.99） 0.87§ （0.74，1.02） ミダゾラム 2mg単回投与 400mg1日2回 10 1.03 （0.87，1.22） 0.92 （0.82，1.03） － （－，－） ラミブジン 300mg1日1回 100～600mg　1日2回 22 1.20†† （0.98，1.47） 1.40†† （0.95，2.07） 1.11††，§ （0.27，4.61） エトラビリン 200mg1日2回 400mg1日2回 19 1.04 （0.97，1.12） 1.10 （1.03，1.16） 1.17∥ （1.10，1.26）
－：該当データなしAUC：併用薬が単回投与の場合はAUC0-∞、反復投与の場合はAUC0-τ（併用薬を1日1回投与した場合はτ＝24hr、1日2回投与した場合はτ＝12hr）、Cmin：1日1回反復投与の場合はC24hr、1日2回反復投与の場合はC12hr†メサドンの用量を40mgに調整して算出した。††ラルテグラビル群／エファビレンツ群；ラミブジンはテノホビル（300mg1日1回投与）＋ラルテグラビル（100、200、400及び600mg1日2回投与）［ラルテグラビル群］又はテノホビル（300mg1日1回投与）＋エファビレンツ（600mg1日1回投与）［エファビレンツ群］と併用した。§C24hr∥C12hr

(2)ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響

薬物相互作用の詳細を、表3に記載する（外国人データ）。［10.2参照］

表3　ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
併用薬 併用薬の投与量 ラルテグラビルの投与量 併用時／非併用時 （90％信頼区間）；影響なし＝1.00 例数 Cmax AUC Cmin 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム 1600mg・1600mg　12h後単回投与∥ 1200mg1日1回 19 0.86 （0.65，1.15） 0.86 （0.73，1.03） 0.42 （0.34，0.52） 炭酸カルシウム 3000mg単回投与 1200mg1日1回 19 0.26 （0.21，0.32） 0.28 （0.24，0.32） 0.52 （0.45，0.61） 3000mg　12h後単回投与∥ 1200mg1日1回 19 0.98 （0.81，1.17） 0.90 （0.80，1.03） 0.43 （0.36，0.51） アタザナビル 400mg1日1回 1200mg単回投与 14 1.16 （1.01，1.33） 1.67 （1.34，2.10） 1.26 （1.08，1.46） アタザナビル リトナビル 300mg1日1回 100mg1日1回 400mg1日2回 10 1.24 （0.87，1.77） 1.41 （1.12，1.78） 1.77 （1.39，2.25） エファビレンツ 600mg1日1回 1200mg単回投与 21 0.91 （0.70，1.17） 0.86 （0.73，1.01） 0.94 （0.76，1.17） オメプラゾール 20mg1日1回 400mg単回投与 14 4.15 （2.82，6.10） 3.12† （2.13，4.56） 1.46 （1.10，1.93） リファンピシン 600mg1日1回 400mg単回投与 9 0.62 （0.37，1.04） 0.60 （0.39，0.91） 0.39 （0.30，0.51） 600mg1日1回 800mg1日2回 14 1.62§ （1.12，2.33） 1.27§ （0.94，1.71） 0.47§ （0.36，0.61） リトナビル 100mg1日2回 400mg単回投与 10 0.76 （0.55，1.04） 0.84 （0.70，1.01） 0.99 （0.70，1.40） TDF 300mg1日1回 400mg1日2回 9 1.64 （1.16，2.32） 1.49 （1.15，1.94） 1.03 （0.73，1.45） tipranavir リトナビル 500mg1日2回 200mg1日2回 400mg1日2回 15 0.82 （0.46，1.46） 0.76 （0.49，1.19） 0.45†† （0.31，0.66）
†10例††14例§400mg1日2回投与時と比較∥ラルテグラビル投与後12時間に併用薬を投与

注）本剤の承認された用法及び用量は1,200mg（600mg錠×2）を1日1回である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン ［16.7.2参照］	これらの薬剤との併用により本剤の血漿中濃度が低下すると予測され、本剤の有効性が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のUGT1A1誘導作用により本剤の代謝が促進すると予測される。
制酸剤 水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム 炭酸カルシウム ［16.7.2参照］	本剤投与後12時間以内に水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤又は炭酸カルシウム含有制酸剤を併用した場合、本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱するおそれがある。	これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.2　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.1.3　過敏症（頻度不明）

11.1.4　横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

11.1.5　腎不全（0.2％）

11.1.6　肝炎（頻度不明）

重篤な肝炎があらわれることがある。

11.1.7　胃炎（頻度不明）

重篤な胃炎があらわれることがある。

11.1.8　陰部ヘルペス（頻度不明）

重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	2％以上	2％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		貧血	血小板減少症、好中球減少症、リンパ節痛、リンパ節症
心臓障害		動悸	心室性期外収縮、洞性徐脈
耳及び迷路障害			回転性めまい、耳鳴
胃腸障害	下痢、悪心（7.5％）、嘔吐、腹痛	腹部膨満、腹部不快感、消化不良、鼓腸、胃食道逆流性疾患、口内乾燥	便秘、舌炎、おくび、びらん性十二指腸炎、腹部圧痛、唾液欠乏、歯肉炎
肝胆道系障害			脂肪肝
全身障害及び投与局所様態		疲労、無力症、発熱、熱感	悪寒、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤、疼痛
感染症及び寄生虫症			単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍、鼻咽頭炎、上気道感染
代謝及び栄養障害		食欲減退、食欲亢進	糖尿病、過食、多飲症、体脂肪の再分布／蓄積（脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔のやせ、中心性肥満、異脂肪血症）
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、筋痛	背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎、側腹部痛、骨減少症、四肢痛
神経系障害	頭痛、浮動性めまい	錯感覚、傾眠、記憶障害	ニューロパチー、緊張性頭痛、振戦、認知障害、注意力障害、感覚鈍麻、睡眠の質低下、片頭痛、小脳性運動失調
精神障害		不眠症、異常な夢、不安、睡眠障害	うつ病、パニック発作、錯乱状態、気分変化、自殺企図
腎及び尿路障害			腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿、腎嚢胞
生殖系及び乳房障害		勃起不全	女性化乳房
皮膚及び皮下組織障害		発疹、多汗症、ざ瘡、脱毛症、そう痒症	紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、じん麻疹
臨床検査		AST上昇、ALT上昇、CK上昇	総ビリルビン上昇
その他			視覚障害、鼻出血、体重減少、体重増加