製品名 メトアナ配合錠LD
メトアナ配合錠HD

一般名
Anagliptin
Metformin Hydrochloride
薬効分類
糖尿病治療薬
 >糖尿病治療薬配合薬
価格



製薬会社
効能・効果
用法・容量

効能・効果

  • 2型糖尿病
  • ただし、アナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る

用法・用量

  • メトアナ配合錠LD

    • 通常、成人には1回1錠(アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/250mg)を1日2回朝夕に経口投与する。
  • メトアナ配合錠HD

    • 通常、成人には1回1錠(アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg)を1日2回朝夕に経口投与する。
禁忌

【警告】

  • メトホルミンにより重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されている。乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと。[「禁忌」の項参照]
  • 腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に75歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること。[「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「高齢者への投与」の項参照]
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 次に示す状態の患者[乳酸アシドーシスを起こしやすい。]
    • 乳酸アシドーシスの既往
    • 中等度以上の腎機能障害[腎臓におけるメトホルミンの排泄が減少する。「重要な基本的注意」の項参照]
    • 透析患者(腹膜透析を含む)[高い血中メトホルミン濃度が持続するおそれがある。]
    • 重度の肝機能障害[肝臓における乳酸の代謝能が低下する。「重要な基本的注意」の項参照]
    • ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等心血管系、肺機能に高度の障害のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態[乳酸産生が増加する。]
    • 過度のアルコール摂取者[肝臓における乳酸の代謝能が低下する。]
    • 脱水症、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者
  • 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
  • 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリンによる血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。また、乳酸アシドーシスを起こしやすい。]
  • 栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者[低血糖を起こすおそれがある。]
  • 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照]
副作用
乳酸アシドーシス(頻度不明)
乳酸アシドーシス(血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す)は予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。
低血糖(1%未満)
本剤の投与により低血糖があらわれることがある。DPP-4阻害剤とスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されていることから、スルホニルウレア剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。[「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」の項参照]
腸閉塞(頻度不明)
腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「慎重投与」の項参照]
急性膵炎(頻度不明)
急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意」の項参照]
類天疱瘡(頻度不明)
類天疱瘡があらわれることがあるので、水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
肝機能障害、黄疸(頻度不明)
AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、γ-GTP、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
横紋筋融解症(頻度不明)
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注意

次の患者には慎重に投与すること

次に掲げる患者又は状態
軽度の腎機能障害[乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。「重要な基本的注意」の項参照]
軽度~中等度の肝機能障害[乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。「重要な基本的注意」の項参照]
スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤等の他の糖尿病用薬を投与中[低血糖のリスクが増加するおそれがある。「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」の項参照]
不規則な食事摂取、食事摂取量の不足[低血糖を起こすおそれがある。]
激しい筋肉運動[低血糖を起こすおそれがある。]
腹部手術の既往又は腸閉塞の既往[腸閉塞を起こすおそれがある。「重大な副作用」の項参照]
感染症[乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。]
高齢者[「高齢者への投与」の項参照]
ヨード造影剤、腎毒性の強い抗生物質、利尿作用を有する薬剤との併用[乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。「相互作用」の項参照]
本剤の使用にあたっては、患者及びその家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。[「慎重投与」、「相互作用」、「副作用」の項参照]
アナグリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。[「重大な副作用」の項参照]
メトホルミンによりまれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、以下の内容を患者及びその家族に十分指導すること。
過度のアルコール摂取を避けること。[「禁忌」の項参照]
発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等により脱水状態が懸念される場合には、いったん服用を中止し、医師に相談すること。[「禁忌」の項参照]
乳酸アシドーシスの初期症状があらわれた場合には、直ちに受診すること。[「重大な副作用」の項参照]
ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、メトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること(ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く)。ヨード造影剤投与後48時間は本剤の投与を再開しないこと。なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること。[「相互作用」の項参照]
脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがある。脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤(利尿剤、SGLT2阻害剤等)との併用時には、特に脱水に注意すること。[「相互作用」の項参照]
腎機能障害のある患者では腎臓におけるメトホルミンの排泄が減少し、メトホルミンの血中濃度が上昇する。投与開始前及び投与中は以下の点に注意すること。[「高齢者への投与」の項参照]
腎機能や患者の状態に十分注意して投与の適否や投与量の調節を検討すること。腎機能は、eGFRや血清クレアチニン値等を参考に判断すること。[メトホルミン塩酸塩の国内臨床試験における除外基準は、血清クレアチニン値が、成人では男性1.3mg/dL、女性1.2mg/dL以上であった。]
本剤投与中は定期的に、高齢者等特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能(eGFR、血清クレアチニン値等)を確認し、腎機能の悪化が認められた場合には、投与の中止や減量を行うこと。
肝機能障害のある患者では肝臓における乳酸の代謝能が低下する可能性があるので、本剤投与中は定期的に肝機能を確認すること。[「高齢者への投与」の項参照]
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること。
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を2~3カ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。
投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。
低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。
本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。
本剤の有効成分であるアナグリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]
メトアナ配合錠LD
本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
本剤LD(アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/250mg)については、原則として以下の場合に使用を検討すること。
既にアナグリプチン100mg 1日2回及びメトホルミン塩酸塩250mg 1日2回を併用し状態が安定している場合
アナグリプチン100mg 1日2回の単剤治療により効果不十分な場合
メトホルミン塩酸塩250mg 1日2回の単剤治療により効果不十分な場合
本剤投与中において、本剤の投与がアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。
メトアナ配合錠HD
本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。
本剤HD(アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg)については、原則として以下の場合に使用を検討すること。
既にアナグリプチン100mg 1日2回及びメトホルミン塩酸塩500mg 1日2回を併用し状態が安定している場合
アナグリプチン100mg 1日2回及びメトホルミン塩酸塩250mg 1日2回の治療により効果不十分な場合
メトホルミン塩酸塩500mg 1日2回の単剤治療により効果不十分な場合
本剤投与中において、本剤の投与がアナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。
高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。
本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。[メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。]
腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[アナグリプチンでは、動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている。メトホルミンでは、動物実験(ラット、ウサギ)で胎児への移行が認められており、一部の動物実験(ラット)で催奇形作用が報告されている。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。]
授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[動物実験(ラット)でアナグリプチン及びメトホルミンの乳汁中への移行が報告されている。]
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。(使用経験がない)
血漿中濃度
単回投与(生物学的同等性)
健康成人男子(30例)に本剤HD(アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg)とアナグリプチン100mg単剤及びメトホルミン塩酸塩500mg単剤併用をクロスオーバー法により空腹時単回経口投与したときのアナグリプチンとメトホルミンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、生物学的同等性が認められた。
アナグリプチンメトホルミン
本剤HD単剤併用本剤HD単剤併用
Cmax(ng/mL)778±261709±2151360±3501270±427
AUC0-24h(ng・h/mL)2840±3972720±4738930±19408450±2130
Tmax(h)2.4±0.762.5±1.12.7±0.852.9±1.0
t1/2(h)2.83±0.7892.76±0.9073.96±0.5763.83±0.518
平均値±標準偏差、n=30
食事の影響
健康成人男子(12例)に本剤HD(アナグリプチン/メトホルミン塩酸塩として100mg/500mg)を食後に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-24hは空腹時投与と比較して、アナグリプチンでそれぞれ13.9%減少及び10.5%減少し、メトホルミンでそれぞれ5.6%減少及び2.3%増加した。
吸収(外国人における成績)
健康成人男子(6例)に[14C]アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、総放射能の尿中排泄率からアナグリプチンの吸収率は少なくとも73.2%と見積もられた。
分布(in vitroにおける成績)
14C]アナグリプチンを10~100000ng/mLの濃度でヒト血清に添加したとき、たん白結合率は37.1~48.2%であった。
代謝
(外国人における成績)健康成人男子(6例)に[14C]アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、血漿中及び尿中にはアナグリプチン及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物(SKL-12320)が存在した。糞中にはアナグリプチン及びSKL-12320の他に5種の微量代謝物(投与量の1%未満)が検出された。尿糞の総計における存在比は、アナグリプチンが投与量の50.7%、SKL-12320が29.2%であった。
in vitroにおける成績)アナグリプチンはヒト肝S9による代謝をほとんど受けなかった。アナグリプチンは100μg/mLにおいてCYP1A2、CYP2C8/9、CYP2C19及びCYP3A4に対するわずかな誘導を示したが、10μg/mLではいずれに対しても誘導を示さなかった。また、アナグリプチンはCYP1A、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4に対する阻害を示さなかった。アナグリプチンのSKL-12320への代謝においては、DPP-4、コリンエステラーゼ、カルボキシルエステラーゼが関与することが示唆された。
(外国人における成績)メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄されるとの報告がある。
排泄
健康成人男子(6例)にアナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、投与72時間後までのアナグリプチンの尿中排泄率は49.9%であり、投与24時間後までの腎クリアランスは315mL/h/kgであった。
健康成人男子(6例)にアナグリプチン200mgを1日2回、7日間反復経口投与したとき、投与216時間後までのアナグリプチンの累積尿中排泄率は54.2%であった。
(外国人における成績)健康成人男子(6例)に[14C]アナグリプチン100mgを単回経口投与したとき、総放射能の73.2%が尿中に、25.0%が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄されたアナグリプチンの割合はそれぞれ投与量の46.6%及び4.1%であった。
in vitroにおける成績)アナグリプチンはヒトP糖たん白及び有機アニオントランスポーター(hOAT1、hOAT3)等の基質であることが示された。また、有機アニオントランスポーター(hOAT3)及び有機カチオントランスポーター(hOCT2)に対する弱い阻害作用が認められた(IC50値:25.2及び33.8μg/mL)。
(外国人における成績)健康成人(5例)にメトホルミン塩酸塩500mgを単回経口投与したとき、投与48時間後までの尿中排泄率は投与量の51.6%であったとの報告がある。
in vitroにおける成績)ヒトのトランスポーター発現細胞を用いた検討の結果から、メトホルミンは主にhOCT2を介して尿中に排泄されることが示唆されている。
腎機能障害患者(外国人における成績)
軽度、中等度、重度腎機能障害患者、血液透析治療中の末期腎不全患者及び健康成人(各6例)に本剤400mg注4)を単回経口投与したときの、アナグリプチンのCmax、AUC0-∞及びt1/2の比(腎機能障害患者/健康成人)を以下に示す。腎機能の低下に伴うAUC0-∞の増加が認められた。
軽度中等度重度末期
Cmax1.40(0.96~2.03)1.15(0.79~1.68)1.25(0.85~1.82)1.41(0.97~2.06)
AUC0-∞1.65(1.22~2.25)1.76(1.28~2.43)2.70(1.99~3.66)3.22(2.37~4.38)
t1/20.75(0.50~1.11)0.71(0.47~1.08)0.76(0.51~1.13)0.89(0.60~1.33)
幾何平均値の比(90%信頼区間)軽度:60≦Ccr<90mL/min/1.73m2、中等度:30≦Ccr<60mL/min/1.73m2、重度:15≦Ccr<30mL/min/1.73m2
肝機能障害患者(外国人における成績)
中等度肝機能障害患者(Child-Pugh Class B)及び健康成人(各8例)にアナグリプチン400mg注4)を単回経口投与したとき、アナグリプチンのCmax、AUC0-∞及びt1/2の比(肝機能障害患者/健康成人)はそれぞれ1.07(90%信頼区間:0.78~1.48)、1.17(0.93~1.47)及び0.71(0.48~1.04)であった。
高齢者
2型糖尿病の高齢者(65歳以上、13例)及び非高齢者(65歳未満、56例)にアナグリプチン100mgを1日2回、12週間投与したとき、アナグリプチンのCmax及びAUC0-2hの比(高齢者/非高齢者)はそれぞれ0.97及び1.05であった。
薬物間相互作用
アナグリプチンとその他の薬剤
併用薬投与量アナグリプチン投与量幾何平均値の比
併用投与時/単独投与時
[90%信頼区間]
アナグリプチン併用薬
CmaxAUC0-24hCmaxAUC0-24h
ミグリトール50mg
1日3回、3日間
100mg
1日2回、3日間
0.42
[0.38~0.46]
0.77
[0.72~0.82]
1.14
[1.05~1.24]
1.27
[1.16~1.39]
グリベンクラミド注5)5mg
単回投与
400mg注4)
1日1回、6日間
1.01
[0.91~1.13]
0.95
[0.93~0.98]
1.44
[1.26~1.64]
1.07注6)
[0.98~1.16]
プロベネシド1000mg
1日2回、4日間
100mg
単回投与
1.54
[1.23~1.93]
1.81
[1.65~1.98]
ジゴキシン注5)0.25mg
1日1回、定常状態
400mg注4)
1日1回、5日間
1.49
[1.39~1.60]
1.18
[1.13~1.23]
メトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン注5)との薬物間相互作用を検討した結果、アナグリプチン及び併用薬の薬物動態に影響は認められなかった。シクロスポリン注5)との薬物間相互作用を検討した結果、アナグリプチンの薬物動態に影響は認められなかった。
メトホルミン塩酸塩とその他の薬剤注5)
以下の報告がある。
シメチジンとの併用により、メトホルミンのAUCが約50%増加した。ドルテグラビル50mg/日及び100mg/日との併用により、メトホルミンのCmaxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した。バンデタニブとの併用により、メトホルミンのCmaxが50%上昇し、AUC0-∞が74%増加し、腎クリアランスが52%減少した。
注4)アナグリプチンの承認された用法・用量は、通常、1回100mgを1日2回、最大投与量は1回200mgを1日2回である。
注5)外国人における成績。
注6)グリベンクラミドのAUCについてはAUC0-∞を用いた。