トラスツズマブBS点滴静注用60mg「ファイザー」、他

• トラスツズマブBS点滴静注用60mg「NK」
  トラスツズマブBS点滴静注用150mg「NK」
• トラスツズマブBS点滴静注用60mg「第一三共」
  トラスツズマブBS点滴静注用150mg「第一三共」

効能・効果

• ○HER2過剰発現が確認された乳癌

• ○HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌

用法・用量

• HER2過剰発現が確認された乳癌にはA法又はB法を使用する。
  HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌には他の抗悪性腫瘍剤との併用でB法を使用する。

  • A法

    • 通常、成人に対して1日1回、トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続3］として初回投与時には4mg/kg（体重）を、2回目以降は2mg/kgを90分以上かけて1週間間隔で点滴静注する。

  • B法

    • 通常、成人に対して1日1回、トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続3］として初回投与時には8mg/kg（体重）を、2回目以降は6mg/kgを90分以上かけて3週間間隔で点滴静注する。
  • なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　重篤な心障害のある患者

治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　アントラサイクリン系薬剤の前治療歴のある患者

心不全等の心障害があらわれやすい。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.3　胸部へ放射線を照射中の患者

胸部への放射線照射との併用時には、放射線の適切な治療計画を設定した上で、心障害の発現に留意すること。心不全等の心障害があらわれやすい。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.4　心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者

症状が悪化するおそれがある。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.5　左室駆出率（LVEF）が低下している患者、コントロール不能な不整脈のある患者、臨床上重大な心臓弁膜症のある患者

症状が悪化するおそれがある。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.6　冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者

症状が悪化するおそれがある。又は心不全等の心障害があらわれやすい。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.7　高血圧症の患者又はその既往歴のある患者

心不全等の心障害があらわれやすい。［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.8　安静時呼吸困難（肺転移、循環器疾患等による）のある患者又はその既往歴のある患者

Infusion reactionが重篤化しやすい。［1.3、11.1.2、11.1.3参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後最低7カ月間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されている。動物実験（サル）において、胎盤通過（1、5、25mg/kg反復投与）が報告されているが、胎児への影響は報告されていない。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。また、動物実験（サル）において、乳汁への移行（25mg/kg反復投与）が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

特に心機能、肝・腎機能検査、血液検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、必ず患者の心機能を確認すること。本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開、あるいは中止を判断すること。［1.2、9.1.1-9.1.7、11.1.1参照］

8.2　Infusion reactionの発現回避等を目的とした前投薬（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤等）に関する有用性は確認されていない。

8.3　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.9参照］

8.4　本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブ　エムタンシン及びトラスツズマブ　デルクステカンとの取り違えに注意すること。

＜HER2過剰発現が確認された乳癌＞

8.5　術前薬物療法（A法、B法）、術後薬物療法のA法及び転移性乳癌のB法に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤の調製時には、下記の体重あたりの換算式により、投与に必要な抜き取り量を算出すること。

・A法

初回　抜き取り量（mL）＝体重（kg）×4（mg/kg）／21（mg/mL）

2回目以降　抜き取り量（mL）＝体重（kg）×2（mg/kg）／21（mg/mL）

・B法

初回　抜き取り量（mL）＝体重（kg）×8（mg/kg）／21（mg/mL）

2回目以降　抜き取り量（mL）＝体重（kg）×6（mg/kg）／21（mg/mL）

14.1.2　調製時には、日局注射用水、日局生理食塩液以外は使用しないこと。

14.1.3　ブドウ糖溶液と混合した場合、蛋白凝集が起こるおそれがあるため、日局注射用水（点滴静注用60mg：3.0mL、点滴静注用150mg：7.2mL）により溶解してトラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続3］21mg/mLの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日局生理食塩液250mLに希釈すること。

14.1.4　本剤はポリソルベートを含有しており、泡立ちやすいため、溶解時は静かに転倒混和し、ほぼ泡が消えるまで数分間放置する。

14.1.5　用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤と5％ブドウ糖溶液を混合した場合、蛋白凝集が起こるおそれがあるため、ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。

14.2.2　他剤との混注をしないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤を投与する場合に、何らかの理由により予定された投与が遅れた際には、以下のとおり投与することが望ましい。

7.1.1　投与予定日より1週間以内の遅れで投与する際は、A法では2mg/kgを、B法では6mg/kgを投与する。

7.1.2　投与予定日より1週間を超えた後に投与する際は、改めて初回投与量（A法では4mg/kg、B法では8mg/kg）で投与を行う。なお、次回以降はA法では2mg/kgを1週間間隔で、B法では6mg/kgを3週間間隔で投与する。

＜HER2過剰発現が確認された乳癌＞

7.2　術後薬物療法においては、以下の点に注意すること。

7.2.1　1年を超える投与の有効性及び安全性は確立していない。

7.2.2　本剤は「17.臨床成績」の項を熟知した上で投与すること。［17.1.10参照］

＜HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

7.3　本剤は、他の抗悪性腫瘍剤との併用により開始すること。本剤と併用する抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、選択すること。［17.1.11参照］

5.効能又は効果に関連する注意

＜HER2過剰発現が確認された乳癌＞

5.1　HER2過剰発現の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。

＜HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

5.2　HER2過剰発現の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。

5.3　本剤による術後補助療法の有効性及び安全性は確立していない。

5.4　接合部領域における原発部位、組織型等に関して「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.11参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

＜本剤＞

16.1.1　外国第I相試験

外国人健康被験者を対象として、本剤又は先行バイオ医薬品^#を6mg/kgの用量で単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移を以下に示す。

健康被験者に本剤又は先行バイオ医薬品#を6mg/kgの用量で単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ
パラメータ（単位） パラメータの要約統計量注1） 本剤 （N＝34） 先行バイオ医薬品# （N＝35） Cmax（μg/mL） 159±26 174±31 AUClast（μg・hr/mL） 35700±6287 38510±6569 AUCinf（μg・hr/mL） 37130±6305 40330±6994 CL（mL/hr/kg） 0.166±0.026 0.153±0.025 Vss（mL/kg） 56.1±8.2 51.7±6.9 t1/2（hr） 213±42 220±42
注1）パラメータは算術平均値±標準偏差で示した。

健康被験者に本剤又は先行バイオ医薬品^#を6mg/kgの用量で単回静脈内投与したときの血清中濃度推移（中央値）^注2）

▲：本剤群（n＝34）、●：先行バイオ医薬品^#（n＝35）

注2）定量下限（0.5μg/mL）未満は0μg/mLとして統計量を算出した。

先行バイオ医薬品^#に対する本剤のCmax、AUClast及びAUCinfの幾何平均値の比の90％信頼区間は、事前に規定した許容範囲内（80％～125％）に含まれたことから、両剤の薬物動態における同等性が確認された。

#）先行バイオ医薬品：Herceptin（EUで承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）

＜ハーセプチン注射用60・150＞

16.1.2　単回投与時

日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg^注3）を90分間点滴静注したときの血清中濃度は以下のとおりであった。トラスツズマブの血清中からの消失は緩やかで、被験者毎に1-コンパートメントモデルを当てはめて算出した半減期は投与量の増加とともに延長し、投与量1mg/kg^注3）では2.4日、8mg/kgでは5.5日であった。最高血清中濃度（Cmax）は用量比例的な増加傾向を示し、クリアランス（CL）は投与量の増加に伴って低下した。分布容積（Vd）では、投与量の増加に伴う変化は認められず、ほぼ血漿容量に相当した。

単回投与後の血清中トラスツズマブ濃度推移

単回投与時のトラスツズマブの薬物動態パラメータ
投与量 （mg/kg） 症例数 Cmax （μg/mL） t1/2 （day） CL （mL/day/kg） Vd （mL/kg） 1 5 19±2.8 2.4±0.4 16±3.8 55±7.5 2 3 43±8.5 2.6±0.7 13±1.4 49±12 4 3 72±17 5.9±1.5 7.4±1.0 63±15 8 5 177±19 5.5±1.5 6.8±2.4 51±6.5
mean±SD

注3）承認された用法・用量は初回投与時4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回投与（A法）及び初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kgを3週間1回投与（B法）である。

16.1.3　反復投与時

(1)日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg^注3）を90分間点滴静注後21日目より、週1回90分間点滴静注を繰り返したとき、初回投与後43日目における最低（Cmin）及び最高血清中濃度（Cmax）は以下のとおりであった。

反復投与時の最低及び最高血清中トラスツズマブ濃度
投与量 （mg/kg） 症例数 Cmin （μg/mL） Cmax （μg/mL） 1 4 6.72±0.869 26.7±3.18 2 2 2.14、24.7 60.1、64.4 4 2 74.9、116 134、220 8 4 200±20.6 327±41.6
1、8mg/kg：mean±SD

(2)HER2過剰発現乳癌患者213例に、トラスツズマブとして初回4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回反復点滴静注したとき、shed抗原（腫瘍から遊離したHER2細胞外領域）ベースライン濃度が高値である症例のトラスツズマブ最低血清中濃度（Cmin）は、低値を示す傾向が認められた（外国人データ）。

16.1.4　母集団薬物動態解析

HER2過剰発現乳癌患者476例（ただし3例は乳癌以外の患者）にトラスツズマブとして初回4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回90分間反復点滴静注（16例は10～500mgを単回投与）したときの血清中濃度を用い、population pharmacokinetics解析を実施した。モデル検討の結果2-コンパートメントモデルが選択され、半減期（t_1/2）は28.5日（母集団平均、95％信頼区間：25.5～32.8日）であった（外国人データ）。

Population pharmacokinetics解析から得られたトラスツズマブの薬物動態パラメータ
Cmin注4） （μg/mL） Cmax注4） （μg/mL） AUC注4） （mg・day/L） t1/2 （day） CL （L/day） 66 110 578 28.5 0.225
注4）A法で投与した際の定常状態時（約20週で到達）の予測値

16.3　分布

＜ハーセプチン注射用60・150＞

HER2過剰発現の腫瘍を皮下移植したヌードマウスに、¹²⁵I標識トラスツズマブ（10mg/kg）を単回静脈内投与したとき、放射能の正常組織への移行性は低かった。腫瘍中の放射能は投与後24時間に最高値を示した後、正常組織に比べ高く推移し、血清中濃度とほぼ同様の濃度で漸減した。血清中放射能のほとんどはトラスツズマブであった。

16.5　排泄

＜ハーセプチン注射用60・150＞

16.5.1　HER2過剰発現乳癌患者

日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg^注3）を90分間点滴静注したとき、投与24時間後の未変化体の尿中排泄率は、0.01％以下であった。

16.5.2　正常マウス

正常マウスに¹²⁵I標識トラスツズマブ（10mg/kg）を単回静脈内投与したとき、投与後7日までの放射能の尿中及び糞中排泄率は雄でそれぞれ31％及び2％であり、雌でそれぞれ28％及び5％であった。投与後76日まででは雄でそれぞれ83％及び12％であり、雌でそれぞれ65％及び29％であった。しかし、尿中にトラスツズマブはほとんど認められなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
アントラサイクリン系薬剤	心障害の発現頻度が上昇することが報告されているので、特に注意すること。	心障害のリスクを増強させるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心障害

心不全（4.5％）（症候：呼吸困難、起座呼吸、咳嗽等、症状・異常：S3ギャロップ、駆出率低下、末梢性浮腫等）、心原性ショック（頻度不明）、肺浮腫（頻度不明）、心嚢液貯留（0.1％）、心筋症（0.4％）、心膜炎（頻度不明）、不整脈（1.4％）、徐脈（0.1％）等が報告されている。
異常が認められた場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与継続を検討し、適切な処置を行うこと。
ただし、症状が重篤な場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。［1.2、8.1、9.1.1-9.1.7参照］

11.1.2　Infusion reaction（頻度不明）

本剤投与中又は投与開始後24時間以内に多くあらわれるInfusion reaction（症状：発熱、悪寒、悪心、嘔吐、疼痛、頭痛、咳嗽、めまい、発疹、無力症等）が約40％の患者において報告されている（HER2過剰発現が確認された転移性乳癌の承認時）。これらの症状は、通常軽度～中等度で主に本剤の初回投与時にあらわれやすい。
また、Infusion reactionのうち、ショック、アナフィラキシー、肺障害等の重篤な副作用（気管支痙攣、重度の血圧低下、急性呼吸促迫症候群、頻脈、顔面浮腫、眩暈、耳鳴、呼吸困難、喘息、喘鳴、血管浮腫、咽頭浮腫、呼吸不全、非心原性肺浮腫、胸水、低酸素症等）が発現し死亡に至った例が報告されている。本剤投与中にこれらの異常が認められた場合には直ちに投与を中止すること。なお、このような症状があらわれた患者において再投与の可否を判断する基準は確立していない。
異常が認められた場合には、適切な処置（酸素吸入、β-アゴニスト・副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［1.3、9.1.8、11.1.3参照］

11.1.3　間質性肺炎・肺障害

間質性肺炎（0.2％）、肺線維症（頻度不明）、肺炎（アレルギー性肺炎等を含む）（0.3％）、急性呼吸促迫症候群（0.1％未満）等の肺障害があらわれることがある。［1.3、9.1.8、11.1.2参照］

11.1.4　白血球減少（4.4％）、好中球減少（6.9％）、血小板減少（1.9％）、貧血（3.7％）

11.1.5　肝不全（0.1％未満）、黄疸（0.1％）、肝炎（0.1％）、肝障害（0.5％）

11.1.6　腎障害

腎不全（0.2％）、腎障害（1.0％）があらわれることがある。

11.1.7　昏睡（頻度不明）、脳血管障害（0.2％）、脳浮腫（頻度不明）

11.1.8　敗血症（0.2％）

11.1.9　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.3参照］

注）発現頻度はHER2過剰発現の腫瘍に対する海外臨床試験［H0407g試験、H0452g試験、H0453g試験］、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する海外臨床試験［H0551g試験、H0552g試験、H0648g試験、H0649g試験、H0650g試験、H0659g試験、H0693g試験］、HER2過剰発現の進行・再発乳癌に対する国内臨床試験［MKC-454-02試験］、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する製造販売後臨床試験、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する使用成績調査、HER2過剰発現が確認された乳癌（術後薬物療法）に対する国際共同試験［HERA試験］、HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対する国際共同試験［ToGA試験］、HER2陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌に対する国内臨床試験［HUON-003-01試験］及びがん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する国内臨床試験［TRIUMPH試験］を含む。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.2.1　HER2過剰発現が確認された転移性乳癌

	10％以上	2～10％未満	2％未満	頻度不明
精神神経系		頭痛、めまい、味覚異常、感覚鈍麻、ニューロパチー	錯感覚、不眠症、不安、うつ病、傾眠、筋緊張亢進	運動失調、不全麻痺、しびれ（感）、思考異常
消化器	悪心・嘔吐（16.8％）	下痢、食欲不振、口内炎、便秘、腹痛	上腹部痛、消化不良、腸炎
循環器			低血圧、頻脈、潮紅、高血圧、動悸、熱感	血管拡張
呼吸器		呼吸困難、咳嗽、鼻出血	胸水、喘息
血液				プロトロンビン減少
皮膚		発疹、脱毛症、爪の障害、そう痒症	紅斑、皮膚乾燥、蕁麻疹、皮膚炎、斑状丘疹状皮疹、発汗、ざ瘡
肝臓			AST増加、ALT増加
眼			流涙増加、結膜炎、視力障害
その他	発熱（31.5％）、悪寒（20.0％）、疲労（10.5％）	倦怠感、関節痛、疼痛、浮腫、背部痛、無力症、筋肉痛、胸痛、末梢性浮腫、四肢痛	上気道感染（鼻炎、鼻咽頭炎、咽頭炎、副鼻腔炎等）、胸部不快感、骨痛、頚部痛、尿路感染症、難聴、感染症

注）発現頻度はHER2過剰発現の腫瘍に対する海外臨床試験［H0407g試験、H0452g試験、H0453g試験］、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する海外臨床試験［H0551g試験、H0552g試験、H0648g試験、H0649g試験、H0650g試験、H0659g試験、H0693g試験］、HER2過剰発現の進行・再発乳癌に対する国内臨床試験［MKC-454-02試験］、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する製造販売後臨床試験及びHER2過剰発現の転移性乳癌に対する使用成績調査を含む。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.2.2　HER2過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法

	1％以上	0.2～1％未満	0.2％未満	頻度不明
精神神経系	頭痛	めまい、錯感覚、振戦、嗜眠、不眠症、味覚異常、不安、うつ病、回転性眩暈		感覚鈍麻、ニューロパチー
消化器	悪心、下痢、嘔吐	口内炎、腹痛、消化不良	上腹部痛、便秘、胃炎	口内乾燥、口腔内潰瘍形成、鼓腸
循環器	動悸	高血圧、頻脈、熱感	リンパ浮腫	ほてり、低血圧、潮紅
呼吸器	呼吸困難	鼻漏、鼻出血	咽喉頭疼痛、咳嗽、副鼻腔炎、気管支炎	鼻乾燥、鼻潰瘍、鼻部不快感
皮膚	爪の障害、発疹、そう痒症	紅斑、ざ瘡		爪破損、皮膚乾燥、皮膚亀裂
腎臓			排尿困難
その他	無力症、悪寒、発熱、疲労、関節痛、筋肉痛、インフルエンザ様疾患、上気道感染（鼻炎、鼻咽頭炎、咽頭炎等）	末梢性浮腫、背部痛、筋痙縮、胸部不快感、粘膜の炎症、倦怠感、骨痛、胸痛、インフルエンザ	浮腫、筋骨格痛、膀胱炎、尿路感染症、丹毒	帯状疱疹、乳房痛、蜂巣炎、四肢痛、流涙増加、体重増加、冷感、疼痛、粘膜乾燥、霧視、筋骨格硬直

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.2.3　HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌

	10％以上	2～10％未満	2％未満
精神神経系	ニューロパチー	味覚異常、浮動性めまい、不眠症、錯感覚	頭痛、嗜眠
消化器	悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、口内炎、便秘	腹痛、上腹部痛	消化不良、口内乾燥、嚥下障害
循環器		高血圧	動悸、潮紅、起立性低血圧
呼吸器		しゃっくり、鼻出血	咳嗽、呼吸困難
血液		ヘモグロビン減少
皮膚	手掌・足底発赤知覚不全症候群	色素沈着障害、脱毛症、爪の障害、発疹、皮膚乾燥	そう痒症
腎臓		腎クレアチニン・クリアランス減少、中毒性ネフロパシー
その他	疲労、無力症、粘膜の炎症、体重減少	発熱、悪寒、脱水、低カリウム血症、低ナトリウム血症、上気道感染、難聴、浮腫、末梢性浮腫、高クレアチニン血症、口腔カンジダ症、耳鳴、過敏症	倦怠感、低アルブミン血症、体重増加