ジャルカ配合錠

製品名

ジャルカ配合錠

一般名

ドルテグラビルナトリウム
リルピビリン塩酸塩

Dolutegravir Sodium
Rilpivirine Hydrochloride

薬効分類： 抗ウイルス薬

＞抗HIV薬

薬価: 1錠：5387.5円／錠

代表薬名
(ジャルカ)
添付文書改訂日
2023年8月
薬価収載日
ジャルカ配合錠
2018年12月12日

添付文書

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商標名：

Juluca Combination Tablets

製剤名：

ドルテグラビルナトリウム・リルピビリン塩酸塩配合錠

会社名：

26.1　製造販売元：ヴィーブヘルスケア株式会社
26.2　販売元：グラクソ・スミスクライン株式会社

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効能・効果/用法・用量

効能・効果

HIV-1感染症

用法・用量

通常、成人には1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びリルピビリンとして25mg）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。

禁忌

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.2　リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、ホスフェニトインナトリウム水和物、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品、デキサメタゾン（全身投与）（単回投与を除く）、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ボノプラザンフマル酸塩）を投与中の患者［10.1参照］

注意

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　不整脈を起こしやすい患者

低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性QT延長症候群等の患者では、QT延長により不整脈が発現するおそれがある。リルピビリン75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている。［10.2、17.3.1参照］

9.1.2　B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者

肝機能の悪化のおそれがある。

ドルテグラビル及びリルピビリンを併用投与した臨床試験において、C型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝機能検査値上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった。

ドルテグラビル単剤の臨床試験において、B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、トランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度が非重複感染患者より高かった。

また、リルピビリン単剤の臨床試験において、B型又はC型肝炎ウイルス重複感染患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった。［8.4、11.1.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

海外の観察研究において、無脳症や二分脊椎などの神経管閉鎖障害が、受胎前からドルテグラビル含有製剤を服用していた妊婦から生まれた児3591例中7例（0.19％、95％信頼区間0.09-0.40）に報告されており、ドルテグラビルを含まない抗HIV薬を服用していた妊婦から生まれた児19361例中21例（0.11％、95％信頼区間0.07-0.17）、HIV陰性の妊婦から生まれた児119630例中87例（0.07％、95％信頼区間0.06-0.09）に報告されている。

ドルテグラビルはヒト胎盤を通過する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する胎児臍帯血漿中濃度の比（中央値［範囲］）は、1.28［1.21-1.28］であることが報告されている（外国人データ）。

妊娠中期及び妊娠後期の妊婦にリルピビリンを投与した時、出産後と比較し、リルピビリンの血中濃度低下が認められている。［16.6.3参照］

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。一般に、乳児へのHIV感染を防ぐため、あらゆる状況下においてHIVに感染した女性は授乳をすべきでない。

ドルテグラビルはヒト乳汁中に移行する。ドルテグラビルの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比（中央値［範囲］）は、0.033［0.021-0.050］であることが報告されている（外国人データ）。

リルピビリンはヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。リルピビリンは動物試験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能（肝機能、腎機能、心機能等）が低下しており、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤による治療は、抗HIV療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。

8.2　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

・本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合には、事前に担当医に報告すること。

・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。

・担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

8.3　抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築炎症反応症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染症（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

8.4　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。［9.1.2、11.1.2参照］

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は、HIV-1感染症に対して1剤で治療を行うものであるため、他の抗HIV薬と併用しないこと。ただし、リルピビリンを追加投与する必要がある場合を除く。［5.3、7.2参照］

7.2　本剤とリファブチンを併用する場合は、リルピビリン製剤を1回25mg1日1回併用すること。なお、リファブチンの併用を中止した場合は、リルピビリン製剤の投与を中止すること。［5.3、7.1、10.2、16.7.2参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前6ヵ月間以上においてウイルス学的抑制（ヒト免疫不全ウイルス［HIV］-1 RNA量が50copies/mL未満）が得られており、本剤の有効成分に対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗HIV薬既治療患者に使用すること。［17.1.1、17.1.2参照］

5.2　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

5.3　本剤はドルテグラビル及びリルピビリンの固定用量を含有する配合剤であるので、リルピビリンの用量調節が必要な患者には個別のリルピビリン製剤（エジュラント錠）を用いること。［7.1、7.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回経口投与

健康成人16例に本剤を食後に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータを表-1に示す。

表-1　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータ

	Cmax（μg/mL）	Tmax^注1）（h）	AUC_0-inf（μg・h/mL）	t_1/2（h）
ドルテグラビル	4.2±0.6	3.0（1.0～5.0）	93.9±25.1	17.5±2.8
リルピビリン	0.1±0.05	4.5（3.5～6.0）	4.2±1.1	39.1±12.1

平均値±標準偏差、16例注1）中央値（範囲）

健康成人113例に本剤を食後に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及び血漿中リルピビリン濃度推移を図-1及び図-2に、血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータを表-2に示す。ドルテグラビルは経口投与により速やかに吸収され、投与後約3時間で最高血漿中濃度に達した。リルピビリンは経口投与後約4時間で最高血漿中濃度に達した（外国人データ）。

図-1　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差、113例）

図-2　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中リルピビリン濃度推移（平均値＋標準偏差、113例）

表-2　健康成人に本剤を単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル及びリルピビリンの薬物動態パラメータ

	Cmax（μg/mL）	Tmax^注1）（h）	AUC_0-inf（μg・h/mL）	t_1/2（h）
ドルテグラビル	3.7±0.6	3.0（0.5～6.0）	66.9±16.0	14.8±3.1
リルピビリン	0.1±0.03	4.0（1.0～9.0）	3.5±1.4	55.8±21.8

平均値±標準偏差、113例注1）中央値（範囲）

健康成人男性6例及び女性4例にドルテグラビル50mgを空腹時に単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移を図-3に、ドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-3に示す。ドルテグラビルは投与後約3時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は約15時間であった。

図-3　健康成人にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビル濃度推移（平均値＋標準偏差、10例）

表-3　健康成人にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ

Cmax（μg/mL）	Tmax^注1）（h）	AUC_0-inf（μg・h/mL）	t_1/2（h）	C₂₄（μg/mL）
2.37±1.23	3.0（2.0～4.0）	47.7±24.6	14.7±1.56	0.73±0.36

平均値±標準偏差、10例注1）中央値（範囲）

健康成人にリルピビリン25mgを食後に単回経口投与した時、血漿中リルピビリン濃度は投与後5時間（中央値）に最高血漿中濃度［144.3ng/mL（平均値）］に達し、約43時間（平均値）の消失半減期で消失した。平均AUC_0-infは4542ng・h/mLであった（表-4及び図-4）。

図-4　健康成人にリルピビリン25mgを食後単回経口投与した時の血漿中リルピビリン濃度－時間推移（平均値＋標準偏差、8例）

表-4　健康成人にリルピビリン25mgを食後単回経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ

Cmax（ng/mL）	Tmax^注1）（h）	AUC_0-inf（ng・h/mL）	t_1/2（h）
144.3±49.66	5.00（2.00～6.00）	4542±2001	43.0±10.9

平均値±標準偏差、8例注1）中央値（範囲）

16.1.2　反復経口投与

成人HIV感染症患者にドルテグラビル50mgを1日1回投与した時における後期第II相及び第III相試験の母集団薬物動態解析で推定した定常状態におけるドルテグラビルの薬物動態パラメータを表-5に示す（外国人データ）。

表-5　成人HIV感染症患者における定常状態でのドルテグラビルの薬物動態パラメータ

パラメータ	ドルテグラビル50mg1日1回
AUC_0-24（μg・h/mL）	53.6（27）
Cmax（μg/mL）	3.67（20）
Ctau（μg/mL）	1.11（46）

母集団薬物動態解析に基づく推定値幾何平均（CV％）

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染症患者に、リルピビリン25mgを1日1回反復経口投与した第III相試験（C209及びC215試験）の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ（96週時におけるベイズ推定値）を表-6に示す（外国人データ）。

表-6　HIV-1感染症患者における血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ推定値

パラメータ	平均値±標準偏差	中央値（範囲）
AUC_0-24（ng・hr/mL）	2235±851	2096（198～7307）
C₀（ng/mL）	78±35	73（2～288）

母集団薬物動態解析に基づく96週時におけるベイズ推定値

16.1.3　生物学的同等性

健康成人113例に本剤とドルテグラビル（50mg）及びリルピビリン（25mg）を食後に単回経口投与し、単剤併用投与時と配合剤投与時の曝露量を比較した。本剤投与時のAUC_0-t及びCmaxは、単剤併用投与時と比較してドルテグラビルではそれぞれ約4％及び約5％増加し、リルピビリンでは約11％及び約12％増加した。本剤投与時とドルテグラビル単剤及びリルピビリン単剤の併用投与時のドルテグラビル及びリルピビリンのAUC_0-t及びCmaxは、生物学的同等性の判定基準（平均値の比の90％信頼区間が0.80～1.25の範囲内）を満たした（外国人データ）。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

本剤を食後に投与した時、ドルテグラビル及びリルピビリンの曝露量が増加した。空腹時と比べて中及び高脂肪食では、ドルテグラビルのAUC_（0-inf）は約87％、Cmaxは約75％及び約72％増加し、リルピビリンのAUC_（0-inf）は約57％及び72％、Cmaxは89％及び117％増加した（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　ドルテグラビル

(1)血漿蛋白結合率

In vitroでの、ドルテグラビルのヒト血漿蛋白結合率は約99.3％であった。

(2)分布容積

健康成人男性にドルテグラビル20mg（懸濁液）^注）を単回経口投与した時の見かけの分布容積は12.5Lであった（外国人データ）。

(3)血球移行性

ヒトでの血液／血漿比（平均値）は0.441～0.535であり、ドルテグラビルの血球移行率は低かった（5％未満）。

(4)非結合型薬物

血漿中ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約0.2～1.1％、中等度の肝機能障害患者で約0.4～0.5％、重度の腎機能障害患者で約0.8～1.0％、HIV感染症患者で0.5％であった（外国人データ）。

(5)脳脊髄液への移行

ドルテグラビルは脳脊髄液中にも分布する。ドルテグラビル50mg及びアバカビル600mg・ラミブジン300mgが併用投与された抗HIV薬による治療経験のない成人HIV感染症患者11例において、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）は18ng/mLであり、血漿中濃度の0.11～0.66％であった（外国人データ）。

(6)組織内分布

ドルテグラビルは女性及び男性の生殖器に分布する。

健康成人女性にドルテグラビル50mg/日を5～7日間経口投与した時の子宮頸膣液、子宮頸部組織及び膣組織におけるドルテグラビルのAUCは定常状態での血漿中ドルテグラビルのAUCの6～10％であった（外国人データ）。

また、健康成人男性にドルテグラビル50mg/日を8日間経口投与した時の精液及び直腸組織におけるドルテグラビルのAUCは定常状態での血漿中ドルテグラビルのAUCの7及び17％であった（外国人データ）。

16.3.2　リルピビリン

(1)血漿蛋白結合率

In vitroでの、リルピビリンのヒト血漿蛋白結合率は約99.7％であった。［13.1参照］

(2)結合蛋白

In vitro試験で、リルピビリンは主にアルブミンに結合した（平衡透析法）。

16.4　代謝

16.4.1　ドルテグラビル

(1)代謝酵素

In vitro試験で、ドルテグラビルは主にUGT1A1で、一部UGT1A3、UGT1A9でグルクロン酸抱合された。また、ドルテグラビルはCYP3A4でも一部代謝された。［10.参照］

16.4.2　リルピビリン

In vitro試験で、リルピビリンは主にCYP3Aにより代謝された。［10.参照］

16.5　排泄

16.5.1　ドルテグラビル

健康成人にドルテグラビル20mg^注）を単回経口投与した時の主な排泄経路は糞であり、経口投与量の53％が未変化体として糞中に排泄された。また、尿中には経口投与量の31％が排泄され、その内訳は18.9％がエーテル型グルクロン酸抱合体、3.6％がN-脱アルキル体、3.0％がベンジル位の酸化体であり、未変化体は1％未満であった（外国人データ）。

健康成人に¹⁴C-ドルテグラビル20mg（懸濁液）^注）を単回経口投与した時の総投与量の約9.7％が酸化的代謝物として尿糞中に回収された（外国人データ）。

16.5.2　リルピビリン

健康成人に¹⁴C-リルピビリン（液剤）150mg^注）を単回経口投与した時、投与した総放射能の85％（平均値）が糞中、6.1％（平均値）が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の割合は、それぞれ投与量の25％（平均値）及び1％未満であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

(1)ドルテグラビル

重度腎機能障害（8例、クレアチニンクリアランス（Ccr）：30mL/min未満）を有する患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の結果は表-7のとおりであった（外国人データ）。

表-7　健康成人及び重度の腎機能障害患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	重度腎機能障害患者（8例）（Ccr：30mL/min未満）
Cmax（μg/mL）	1.86（45）	1.50（34）
AUC_0-inf（μg・h/mL）	37.1（58）	23.5（48）
t_1/2（h）	15.4（15）	12.7（31）

幾何平均（CV％）

(2)リルピビリン

腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないが、リルピビリンの腎排泄は限定的であるため、腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察される（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

(1)ドルテグラビル

中等度肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：B）を有する患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の結果は表-8のとおりであった（外国人データ）。

表-8　健康成人及び中等度肝機能障害患者にドルテグラビル50mgを単回経口投与した時の血漿中ドルテグラビルの薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	中等度肝機能障害患者（8例）（Child-Pugh分類：B）
Cmax（μg/mL）	1.80（49）	1.78（17）
AUC_0-inf（μg・h/mL）	37.3（47）	38.5（30）
C₂₄（μg/mL）	0.57（44）	0.59（36）

幾何平均（CV％）

(2)リルピビリン

軽度肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：A）及び中等度肝機能障害（8例、Child-Pugh分類：B）患者にリルピビリン25mgを1日1回反復経口投与した時の結果は表-9のとおりであった（外国人データ）。

表-9　健康成人及び肝機能障害患者にリルピビリン25mgを反復経口投与した時の血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	軽度肝機能障害患者（8例）（Child-Pugh分類：A）	最小二乗幾何平均の比［90％信頼区間］
Cmax（ng/mL）	144.3（35.70）	187.0（66.31）	1.268［0.9804～1.641］
Tmax（hr）	5.0［3.0～12.0］	5.0［2.0～24.0］	－
AUC₂₄（ng・hr/mL）	2152（538.1）	3206（1080）	1.467［1.144～1.881］
t_1/2（hr）	60.59（20.03）	80.82（33.17）^注1）	－

平均値（標準偏差）、Tmax：中央値［範囲］注1）7例

薬物動態パラメータ	健康成人（8例）	中等度肝機能障害患者（8例）（Child-Pugh分類：B）	最小二乗幾何平均の比［90％信頼区間］
Cmax（ng/mL）	146.8（30.21）	143.5（49.69）	0.9496［0.7514～1.200］
Tmax（hr）	5.0［3.0～5.0］	20.0［2.0～24.0］	－
AUC₂₄（ng・hr/mL）	2318（385.9）	2525（851.2）	1.052［0.8379～1.320］
t_1/2（hr）	56.01（21.31）	90.56（37.04）^注2）	－

平均値（標準偏差）、Tmax：中央値［範囲］注2）5例

16.6.3　妊婦、産婦

妊娠中期のHIV-1感染症患者（15例）に、リルピビリン25mgを1日1回投与した時、リルピビリンのCmax、AUC_24h及びCminは、出産後（6～12週；11例）と比較してそれぞれ21％、29％及び35％減少し、妊娠後期（13例）では、それぞれ20％、31％及び42％減少した（外国人データ）。［9.5参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro

(1)分布に関わるトランスポーター

ドルテグラビルはヒトPgp及びBCRPの基質である。

(2)排泄に関わるトランスポーター

ドルテグラビルはヒトOAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-Kを介した輸送を阻害した（IC₅₀：それぞれ2.12、1.97、1.93、6.34及び24.8μM）。［10.参照］

16.7.2　臨床薬物相互作用試験

(1)ドルテグラビル

ドルテグラビルを併用薬と投与した時の薬物動態パラメータの変化を表-10及び表-11に示す（外国人データ）。［7.2、10.1、10.2参照］

表-10　ドルテグラビルが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	ドルテグラビル併用時／非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	Ctau又はC₂₄	AUC	Cmax
エチニルエストラジオール0.035mg	50mg　1日2回	15	1.02（0.93，1.11）	1.03（0.96，1.11）	0.99（0.91，1.08）
メサドン　20-150mg	50mg　1日2回	11	0.99（0.91，1.07）	0.98（0.91，1.06）	1.00（0.94，1.06）
ミダゾラム3mg	25mg　1日1回	10	－	0.95（0.79，1.15）	－
Norelgestromin（国内未発売）　0.25mg	50mg　1日2回	15	0.93（0.85，1.03）	0.98（0.91，1.04）	0.89（0.82，0.97）
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　300mg　1日1回	50mg　1日1回	15	1.19（1.04，1.35）	1.12（1.01，1.24）	1.09（0.97，1.23）
メトホルミン　500mg　1日2回	50mg　1日1回	14	－	1.79（1.65，1.93）	1.66（1.53，1.81）
メトホルミン　500mg　1日2回	50mg　1日2回	14	－	2.45（2.25，2.66）	2.11（1.91，2.33）
ダクラタスビル　60mg　1日1回	50mg　1日1回	12	1.06（0.88，1.29）	0.98（0.83，1.15）	1.03（0.84，1.25）

表-11　併用薬がドルテグラビルの薬物動態に及ぼす影響

併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	他剤併用時／非併用時のドルテグラビルの薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	ドルテグラビルの用量	例数	Ctau又はC₂₄	AUC	Cmax
アタザナビル　400mg　1日1回	30mg　1日1回	12	2.80（2.52，3.11）	1.91（1.80，2.03）	1.50（1.40，1.59）
アタザナビル＋リトナビル　300mg＋100mg　1日1回	30mg　1日1回	12	2.21（1.97，2.47）	1.62（1.50，1.74）	1.34（1.25，1.42）
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　300mg　1日1回	50mg　1日1回	15	0.92（0.82，1.04）	1.01（0.91，1.11）	0.97（0.87，1.08）
ダルナビル＋リトナビル　600mg＋100mg　1日2回	30mg　1日1回	15	0.62（0.56，0.69）	0.78（0.72，0.85）	0.89（0.83，0.97）
エファビレンツ　600mg　1日1回	50mg　1日1回	12	0.25（0.18，0.34）	0.43（0.35，0.54）	0.61（0.51，0.73）
エトラビリン　200mg　1日2回	50mg　1日1回	15	0.12（0.09，0.16）	0.29（0.26，0.34）	0.48（0.43，0.54）
エトラビリン＋ダルナビル＋リトナビル　200mg＋600mg＋100mg　1日2回	50mg　1日1回	9	0.63（0.52，0.76）	0.75（0.69，0.81）	0.88（0.78，1.00）
エトラビリン＋ロピナビル・リトナビル　200mg＋400mg・100mg　1日2回	50mg　1日1回	8	1.28（1.13，1.45）	1.11（1.02，1.20）	1.07（1.02，1.13）
ホスアンプレナビル＋リトナビル　700mg＋100mg　1日2回	50mg　1日1回	12	0.51（0.41，0.63）	0.65（0.54，0.78）	0.76（0.63，0.92）
ロピナビル・リトナビル　400mg・100mg　1日2回	30mg　1日1回	15	0.94（0.85，1.05）	0.97（0.91，1.04）	1.00（0.94，1.07）
乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム　20mL　単回	50mg　単回	16	0.26（0.21，0.31）	0.26（0.22，0.32）	0.28（0.23，0.33）
乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム　20mL　投与後2時間　単回	50mg　単回	16	0.70（0.58，0.85）	0.74（0.62，0.90）	0.82（0.69，0.98）
総合ビタミン剤　1錠　1日1回	50mg　単回	16	0.68（0.56，0.82）	0.67（0.55，0.81）	0.65（0.54，0.77）
炭酸カルシウム　1200mg　単回（空腹時）	50mg　単回	12	0.61（0.47，0.80）	0.61（0.47，0.80）	0.63（0.50，0.81）
炭酸カルシウム　1200mg　単回（食後）	50mg　単回	11	1.08（0.81，1.42）	1.09（0.84，1.43）	1.07（0.83，1.38）
炭酸カルシウム　1200mg　投与後2時間　単回	50mg　単回	11	0.90（0.68，1.19）	0.94（0.72，1.23）	1.00（0.78，1.29）
フマル酸第一鉄　324mg　単回（空腹時）	50mg　単回	11	0.44（0.36，0.54）	0.46（0.38，0.56）	0.43（0.35，0.52）
フマル酸第一鉄　324mg　単回（食後）	50mg　単回	10	1.00（0.81，1.23）	0.98（0.81，1.20）	1.03（0.84，1.26）
フマル酸第一鉄　324mg　投与後2時間　単回	50mg　単回	10	0.92（0.74，1.13）	0.95（0.77，1.15）	0.99（0.81，1.21）
オメプラゾール　40mg　1日1回	50mg　単回	12	0.95（0.75，1.21）	0.97（0.78，1.20）	0.92（0.75，1.11）
prednisone（国内未発売）　60mg　1日1回（漸減）	50mg　1日1回	12	1.17（1.06，1.28）	1.11（1.03，1.20）	1.06（0.99，1.14）
リファンピシン^注1）　600mg　1日1回	50mg　1日2回^注1）	11	0.28（0.23，0.34）	0.46（0.38，0.55）	0.57（0.49，0.65）
リファンピシン^注2）　600mg　1日1回	50mg　1日2回^注2）	11	1.22（1.01，1.48）	1.33（1.15，1.53）	1.18（1.03，1.37）
リファブチン　300mg　1日1回	50mg　1日1回	9	0.70（0.57，0.87）	0.95（0.82，1.10）	1.16（0.98，1.37）
Tipranavir（国内未発売）＋リトナビル　500mg＋200mg　1日2回	50mg　1日1回	14	0.24（0.21，0.27）	0.41（0.38，0.44）	0.54（0.50，0.57）
テラプレビル　750mg　8時間毎	50mg　1日1回	15	1.37（1.29，1.45）	1.25（1.20，1.31）	1.19（1.11，1.26）
Boceprevir（国内未発売）　800mg　8時間毎	50mg　1日1回	13	1.08（0.91，1.28）	1.07（0.95，1.20）	1.05（0.96，1.15）
カルバマゼピン　300mg　1日2回	50mg　1日1回	14	0.27（0.24，0.31）	0.51（0.48，0.55）	0.67（0.61，0.73）
ダクラタスビル　60mg　1日1回	50mg　1日1回	12	1.45（1.25，1.68）	1.33（1.11，1.59）	1.29（1.07，1.57）

注1）ドルテグラビル50mg1日2回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル50mg1日2回投与との比較注2）ドルテグラビル50mg1日1回投与とリファンピシンを併用したドルテグラビル50mg1日2回投与との比較

(2)リルピビリン

リルピビリンと主な薬剤の併用による薬物動態への影響を表-12及び表-13に示す。［7.2、10.1、10.2参照］

表-12　リルピビリンが併用薬の薬物動態に及ぼす影響

併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	リルピビリン併用時／非併用時の併用薬の薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	Cmin	AUC	Cmax
ジダノシン　400mg　1日1回	150mg　1日1回	13-21	－	1.12（0.99，1.27）	0.96（0.80，1.14）
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　300mg　1日1回	150mg　1日1回	15-16	1.24（1.10，1.38）	1.23（1.16，1.31）	1.19（1.06，1.34）
ダルナビル　800mg　1日1回	150mg　1日1回	14-15	0.89（0.68，1.16）	0.89（0.81，0.99）	0.90（0.81，1.00）
ロピナビル　400mg　1日2回	150mg　1日1回	15	0.89（0.73，1.08）	0.99（0.89，1.10）	0.96（0.88，1.05）
ラルテグラビル　400mg　1日2回	25mg　1日1回	24	1.27（1.01，1.60）	1.09（0.81，1.47）	1.10（0.77，1.58）
リファブチン　300mg　1日1回	150mg　1日1回	14-17	1.01（0.94，1.09）	1.03（0.97，1.09）	1.03（0.93，1.14）
リファンピシン　600mg　1日1回	150mg　1日1回	15-16	－	0.99（0.92，1.07）	1.02（0.93，1.12）
ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）　400mg　1日1回	150mg　1日1回	14-15	0.34（0.25，0.46）	0.76（0.70，0.82）	0.85（0.80，0.90）
オメプラゾール　20mg　1日1回	150mg　1日1回	15-16	－	0.86（0.76，0.97）	0.86（0.68，1.09）
アセトアミノフェン　500mg　単回	150mg　1日1回	16	－	0.92（0.85，0.99）	0.97（0.86，1.10）
エチニルエストラジオール　0.035mg　1日1回	25mg　1日1回	14-17	1.09（1.03，1.16）	1.14（1.10，1.19）	1.17（1.06，1.30）
ノルエチステロン　1mg　1日1回	25mg　1日1回	14-17	0.99（0.90，1.08）	0.89（0.84，0.94）	0.94（0.83，1.06）
アトルバスタチン　40mg　1日1回	150mg　1日1回	16	0.85（0.69，1.03）	1.04（0.97，1.12）	1.35（1.08，1.68）
クロルゾキサゾン　500mg　単回	150mg　1日1回	16	－	1.03（0.95，1.13）	0.98（0.85，1.13）
シルデナフィル　50mg　単回	75mg　1日1回	15-16	－	0.97（0.87，1.08）	0.93（0.80，1.08）
R（－）メサドン　メサドン　60～100mg　1日1回	25mg　1日1回	12-13	0.78（0.67，0.91）	0.84（0.74，0.95）	0.86（0.78，0.95）
S（＋）メサドン　メサドン　60～100mg　1日1回	25mg　1日1回	12-13	0.79（0.67，0.92）	0.84（0.74，0.96）	0.87（0.78，0.97）
メトホルミン　850mg　単回	25mg　1日1回	20	－	0.99（0.94，1.04）	1.02（0.95，1.10）
テラプレビル　750mg　8時間毎　1日3回	25mg　1日1回	16	0.89（0.67，1.18）	0.95（0.76，1.18）	0.97（0.79，1.21）
シメプレビル　150mg　1日1回	25mg　1日1回	21	0.96（0.83，1.11）	1.06（0.94，1.19）	1.10（0.97，1.26）
ジゴキシン　0.5mg　単回	25mg　1日1回	22	－	0.98（0.93，1.04）	1.06（0.97，1.17）

算出不能：－

表-13　併用薬がリルピビリンの薬物動態に及ぼす影響

併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	他剤併用時／非併用時のリルピビリンの薬物動態パラメータの幾何平均の比（90％信頼区間）
併用薬及び用量	リルピビリンの用量	例数	Cmin	AUC	Cmax
ジダノシン　400mg　1日1回	150mg　1日1回	13-21	1.00（0.92，1.09）	1.00（0.95，1.06）	1.00（0.90，1.10）
テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩　300mg　1日1回	150mg　1日1回	15-16	0.99（0.83，1.16）	1.01（0.87，1.18）	0.96（0.81，1.13）
ダルナビル＋リトナビル　800mg＋100mg　1日1回	150mg　1日1回	14-15	2.78（2.39，3.24）	2.30（1.98，2.67）	1.79（1.56，2.06）
ロピナビル・リトナビル　400mg・100mg　1日2回	150mg　1日1回	15	1.74（1.46，2.08）	1.52（1.36，1.70）	1.29（1.18，1.40）
ラルテグラビル　400mg　1日2回	25mg　1日1回	24	1.03（0.96，1.12）	1.12（1.05，1.19）	1.12（1.04，1.20）
リファブチン　300mg　1日1回	150mg　1日1回	14-17	0.51（0.48，0.54）	0.54（0.50，0.58）	0.65（0.58，0.74）
リファブチン　300mg　1日1回	25mg　1日1回	10-18	0.52（0.46，0.59）	0.58（0.52，0.65）	0.69（0.62，0.76）
リファブチン　300mg　1日1回	50mg　1日1回	17-18	0.93（0.85，1.01）^注1）	1.16（1.06，1.26）^注1）	1.43（1.30，1.56）^注1）
ファモチジン　投与前12時間　40mg単回	150mg　単回	22-24	－	0.91（0.78，1.07）	0.99（0.84，1.16）
ファモチジン　投与前2時間　40mg単回	150mg　単回	22-24	－	0.24（0.20，0.28）	0.15（0.12，0.19）
ファモチジン　投与後4時間　40mg単回	150mg　単回	22-24	－	1.13（1.01，1.27）	1.21（1.06，1.39）
リファンピシン　600mg　1日1回	150mg　1日1回	15-16	0.11（0.10，0.13）	0.20（0.18，0.23）	0.31（0.27，0.36）
ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）　400mg　1日1回	150mg　1日1回	14-15	1.76（1.57，1.97）	1.49（1.31，1.70）	1.30（1.13，1.48）
オメプラゾール　20mg　1日1回	150mg　1日1回	15-16	0.67（0.58，0.78）	0.60（0.51，0.71）	0.60（0.48，0.73）
アセトアミノフェン　500mg　単回	150mg　1日1回	16	1.26（1.16，1.38）	1.16（1.10，1.22）	1.09（1.01，1.18）
アトルバスタチン　40mg　1日1回	150mg　1日1回	16	0.90（0.84，0.96）	0.90（0.81，0.99）	0.91（0.79，1.06）
クロルゾキサゾン　500mg　単回	150mg　1日1回	16	1.18（1.09，1.28）	1.25（1.16，1.35）	1.17（1.08，1.27）
シルデナフィル　50mg　単回	75mg　1日1回	15-16	1.04（0.98，1.09）	0.98（0.92，1.05）	0.92（0.85，0.99）
テラプレビル　750mg　8時間毎　1日3回	25mg　1日1回	16	1.93（1.55，2.41）	1.78（1.44，2.20）	1.49（1.20，1.84）
シメプレビル　150mg　1日1回	25mg　1日1回	21	1.25（1.16，1.35）	1.12（1.05，1.19）	1.04（0.95，1.13）

未算出：－注1）リルピビリン25mgを単剤として投与した時との比較

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には1回1錠（ドルテグラビルとして50mg及びリルピビリンとして25mg）を1日1回食事中又は食直後に経口投与する。」である。

併用禁忌

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシンリファジン［2.2、16.7.2参照］	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A4及びUGT1A1誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進される。また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
カルバマゼピンテグレトールフェニトインアレビアチン等ホスフェニトインナトリウム水和物ホストインフェノバルビタールフェノバール等［2.2、16.7.2参照］	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A4及びUGT1A1誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進される。また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品［2.2参照］	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	これらの薬剤のCYP3A4及びUGT1A1誘導作用により、ドルテグラビルの代謝が促進される。また、CYP3A4誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
デキサメタゾン（全身投与）（単回投与を除く）デカドロン等［2.2参照］	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	デキサメタゾンのCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールオメプラールオメプラゾンランソプラゾールタケプロンラベプラゾールナトリウムパリエットエソメプラゾールマグネシウム水和物ネキシウムボノプラザンフマル酸塩タケキャブ［2.2、16.7.2参照］	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。

併用注意

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ピルシカイニド塩酸塩水和物	ピルシカイニドの血中濃度を増加させる可能性がある。併用により、ピルシカイニドで重大な副作用として報告されている心室頻拍、洞停止及び心室細動等の発現及び重篤化があらわれるおそれがある。	ドルテグラビルのOCT2及びMATE1の阻害作用により、ピルシカイニドの排出が阻害される可能性がある。
制酸剤、多価カチオン含有製剤乾燥水酸化アルミニウムゲル沈降炭酸カルシウム等［16.7.2参照］	ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤は制酸剤、多価カチオン含有製剤投与の4時間以上前又は6時間以上後に投与すること。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される。
鉄剤、カルシウム含有製剤（サプリメント等）［16.7.2参照］	ドルテグラビルの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。食事と同時に摂取する場合を除き、本剤は鉄剤、カルシウム含有製剤投与の4時間以上前又は6時間以上後の投与が推奨される。	鉄、カルシウムと錯体を形成することにより、ドルテグラビルの吸収が阻害される。
メトホルミン塩酸塩［16.7.2参照］	ドルテグラビルがメトホルミンの血中濃度を上昇させる。注意深く観察し、必要に応じてメトホルミンを減量する等慎重に投与すること。	ドルテグラビルのOCT2及びMATE1の阻害作用により、メトホルミンの排出が阻害される可能性がある。
リファブチン［7.2、16.7.2参照］	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	リファブチンのCYP3A誘導作用により、リルピビリンの代謝が促進される。
H₂遮断剤ファモチジンシメチジンニザチジンラニチジン塩酸塩［16.7.2参照］	リルピビリンの血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤はH₂遮断剤投与の4時間以上前又は12時間以上後に投与すること。	胃内のpH上昇により、リルピビリンの吸収が低下する。
クラリスロマイシンエリスロマイシン	リルピビリンの血中濃度が上昇する可能性がある。代替としてアジスロマイシン等を考慮すること。	これらの薬剤のCYP3A阻害作用により、リルピビリンの代謝が阻害される。
メサドン塩酸塩［16.7.2参照］	リルピビリンがメサドンの血中濃度を低下させることがある。	機序不明
QT延長を起こすことが知られている薬剤アミオダロン塩酸塩ソタロール塩酸塩等［9.1.1、17.3.1参照］	QT延長、心室性頻拍（Torsade de Pointesを含む）が発現するおそれがある。	リルピビリン75mg及び300mg投与時にQT延長が認められている。

重大な副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、好酸球増多等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.1.2　肝機能障害（1％未満）、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.4、9.1.2参照］

その他の副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	2％以上	1～2％未満	1％未満	頻度不明
免疫系				免疫再構築炎症反応症候群
代謝				食欲減退、体脂肪の再分布／蓄積
精神・神経系	頭痛	不眠症、異常な夢、浮動性めまい	うつ病、睡眠障害、自殺念慮／自殺企図、抑うつ気分、傾眠、不安
消化器	下痢	悪心、鼓腸	腹痛、上腹部痛、腹部不快感	嘔吐
肝臓				肝炎
皮膚			発疹、そう痒
全身症状			疲労
筋骨格			関節痛	筋肉痛
臨床検査			体重増加	トランスアミナーゼ上昇、血清クレアチニン増加、総ビリルビン増加、CK増加