ゲフィチニブ錠250mg「サンド」

• ゲフィチニブ錠250mg「JG」

効能・効果

• EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌

用法・用量

• 通常、成人にはゲフィチニブとして250mgを1日1回、経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

原則禁忌

次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること

• 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

慎重投与

次の患者には慎重に投与すること

急性肺障害、特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、放射線肺炎、薬剤性肺炎またはこれらの疾患の既往歴のある患者［間質性肺炎が増悪し、致死的となる症例が報告されている。］

全身状態の悪い患者［全身状態の悪化とともに急性肺障害、間質性肺炎の発現率及び死亡率が上昇する傾向がある。］

肝機能障害のある患者［ゲフィチニブ製剤投与中に肝機能検査値の上昇がみられている（「副作用」の項参照）。また、ゲフィチニブの血中濃度の上昇がみられるとの報告がある。］

重要な基本的注意

急性肺障害、間質性肺炎等の重篤な副作用が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、本剤の投与にあたっては、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に胸部X線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO₂）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（AaDO₂）、肺拡散能力（DLco）などの検査を行い、急性肺障害、間質性肺炎等が疑われた場合には、直ちに本剤による治療を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。

本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明するとともに、臨床症状（息切れ、呼吸困難、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、これらが発現した場合には、速やかに医療機関を受診するように患者を指導すること。

AST（GOT）、ALT（GPT）等の肝機能検査値の上昇があらわれることがあるので、本剤投与中は1～2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施することが望ましい。また、重度の肝機能検査値変動がみられた場合には投与の中止を考慮すること。

下痢及び皮膚の副作用があらわれた場合には、患者の状態に応じて休薬あるいは対症療法を施すなど適切な処置を行うこと。

無酸症など著しい低胃酸状態が持続する状態では、本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある。（「相互作用」の項参照）

他社が実施した臨床試験において無力症が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意するよう指導すること。

他社が実施した非臨床試験においてゲフィチニブ製剤によるQT延長の可能性が示唆されていることから、必要に応じて心電図検査を実施すること。（「その他の注意」の項参照）

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

用法用量に関連する使用上の注意

日本人高齢者において無酸症が多いことが報告されているので、食後投与が望ましい。（「重要な基本的注意」の項参照）

効能効果に関連する使用上の注意

EGFR遺伝子変異検査を実施すること。EGFR遺伝子変異不明例の扱い等を含めて、本剤を投与する際は、日本肺癌学会の「肺癌診療ガイドライン」等の最新の情報を参考に行うこと。

本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。

高齢者への投与

他社が実施した臨床試験成績から、65歳以上と65歳未満で血漿中濃度及び副作用発現率並びにその程度に差はみられていない。しかし、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与によるリスクについて患者に十分説明すること。［妊婦及び授乳婦における使用経験はない。他社が実施した動物実験で胎児重量の減少（ウサギ）、生存出生児数の減少（ラット）及び出生児の早期死亡（ラット）が認められている。］

授乳中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［他社が実施した動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。］

本剤投与中の婦人には妊娠を避けるよう指導すること。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

薬物動態

生物学的同等性試験

ゲフィチニブ錠250mg「サンド」と標準製剤をクロスオーバー法により、日本人健康成人男性30名にそれぞれ1錠（ゲフィチニブとして250mg）を絶食時単回経口投与して血漿中ゲフィチニブ未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

判定パラメータ 参考パラメータ AUCt（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ゲフィチニブ錠250mg「サンド」 5784.1±2011.6 216.88±75.58 4.8±1.4 32.6±7.6 標準製剤（錠剤、250mg） 5943.7±2101.1 220.10±79.35 5.4±1.6 34.1±5.9

（Mean±S.D.，n＝30）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4誘導剤 フェニトイン、 カルバマゼピン、 リファンピシン、 バルビツール酸系薬物、 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等	本剤の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。ゲフィチニブ製剤とリファンピシンを併用したとき、ゲフィチニブ製剤のAUCが単独投与時の約17％に減少した。	本剤の代謝には主にCYP3A4が関与しているため、左記薬剤のようなCYP3A4誘導剤との併用で、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある。
CYP3A4阻害剤 アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、 マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）、 リトナビル、インジナビル硫酸塩エタノール付加物、ジルチアゼム塩酸塩、ベラパミル塩酸塩等 グレープフルーツジュース	本剤の血中濃度が増加し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。ゲフィチニブ製剤とイトラコナゾールを併用したとき、ゲフィチニブ製剤のAUCが約80％増加した。	本剤の代謝には主にCYP3A4が関与しているため、左記のようなCYP3A4阻害剤等との併用で、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある。
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール等 H2-受容体拮抗剤 ラニチジン塩酸塩等	著しい低胃酸状態が持続することにより、本剤の血中濃度が低下するおそれがある。制酸剤を用いて約6～7時間にわたり胃内pHを5以上で維持したところ、ゲフィチニブ製剤のAUCが約50％減少した。	本剤の溶解性がpHに依存することから、胃内pHが持続的に上昇した条件下において、本剤の吸収が低下し、作用が減弱するおそれがある。
ワルファリン	INR上昇や出血があらわれたとの報告がある。本剤とワルファリンを併用する場合には、定期的にプロトロンビン時間又はINRのモニターを行うこと。	機序は不明。

（以下、全て頻度不明）

急性肺障害、間質性肺炎

急性肺障害、間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

重度の下痢

重度の下痢があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。

脱水

下痢、嘔気、嘔吐又は食欲不振に伴う脱水があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。なお、脱水により腎不全に至った症例も報告されていることから、必要に応じて電解質や腎機能検査を行うこと。

中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑

中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全

肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、LDH、γ-GTP、Al-P、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、本剤投与中は1～2ヵ月に1回、あるいは患者の状態に応じて肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、重度の肝機能検査値変動が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）

血尿、出血性膀胱炎

血尿、出血性膀胱炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

急性膵炎

急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血

消化管穿孔、消化管潰瘍、消化管出血があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

	頻度不明
全身	無力症、疲労、倦怠感
皮膚	発疹、そう痒症、皮膚乾燥、皮膚亀裂、ざ瘡等の皮膚症状、爪の障害、脱毛、皮下出血、皮膚血管炎、手掌・足底発赤知覚不全症候群
眼注1）	結膜炎、眼瞼炎、角膜炎、角膜びらん注2）、眼乾燥注3）
消化器	下痢、嘔気、嘔吐、食欲不振、口内炎、口内乾燥注3）
血液	白血球減少、血小板減少
肝臓	肝機能障害（AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇等）
過敏症	血管浮腫、蕁麻疹
その他	鼻出血、INR上昇注4）、出血注4）、クレアチニン上昇、蛋白尿、発熱

注1）眼に異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行うなど適切な処置を行うこと。

注2）症状は可逆的である。異所性睫毛に伴い起こる場合もある。

注3）他の乾燥症状（主に皮膚症状）に関連して起こる場合もある。

注4）ワルファリンとの併用時にこれらの症状があらわれたとの報告がある。（「相互作用」の項参照）