ミカファンギンNa点滴静注用50mg「サワイ」、他

• ミカファンギンNa点滴静注用50mg「明治」
  ミカファンギンNa点滴静注用75mg「明治」

効能・効果

• ○アスペルギルス属及びカンジダ属による下記感染症

  • 真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症

• ○造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防

用法・用量

• ＜成人＞

  • 点滴静注に際しては、生理食塩液、ブドウ糖注射液又は補液に溶解し、75mg（力価）以下では30分以上、75mg（力価）を超えて投与する場合は1時間以上かけて行う。
    溶解にあたっては、注射用水を使用しないこと。［溶液が等張とならないため。］

• ＜小児＞

  • 点滴静注に際しては、生理食塩液、ブドウ糖注射液又は補液に溶解し、1時間以上かけて行う。
    溶解にあたっては、注射用水を使用しないこと。［溶液が等張とならないため。］

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　薬物過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）

特に他のキャンディン系抗真菌剤に対し過敏症の既往歴のある患者には注意すること。

9.3　肝機能障害患者

肝障害を悪化させることがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において母乳中に移行することが報告されている。［16.3.1参照］

9.7　小児等

9.7.1　十分配慮すること。小児では、臨床試験において、成人に比べ肝機能障害の頻度が高いことが観察されている。

9.7.2　低出生体重児、新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。［17.2.1参照］

9.7.3　海外臨床試験では、低出生体重児において血漿中濃度が低くなる傾向がみられている。［16.6.1参照］

9.8　高齢者

用量に留意するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤の使用に際しては、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

8.2　本剤投与開始後において、原因菌がアスペルギルス属又はカンジダ属でないことが明確になった場合、又は本剤投与で効果が認められない場合は、漫然と使用せず、他の薬剤に変更するなど適切な処置を行うこと。

8.3　白血球減少、好中球減少、溶血性貧血（血管内溶血を含む）、血小板減少があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［11.1.1参照］

8.4　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分観察すること。［11.1.3、15.2.1参照］

8.5　急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［11.1.4参照］

＜造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防＞

8.6　本剤の予防投与開始後においてアスペルギルス症又はカンジダ症が発症した場合は、漫然と使用せず、他の薬剤に変更する、又は本剤を増量するなど適切な処置を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

本剤は溶解時、泡立ちやすく、泡が消えにくいので強く振り混ぜないこと。

14.2　配合禁忌

本剤は他剤と配合したとき、濁りが生じることがある。また、本剤は塩基性溶液中で不安定であるため、力価の低下が生じることがある。下表に配合直後に濁りが生じる主な薬剤及び配合直後に力価低下が生じる主な薬剤を示す。

配合直後に濁りが生じる主な薬剤
バンコマイシン塩酸塩、アルベカシン硫酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、トブラマイシン、ジベカシン硫酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、シプロフロキサシン、パズフロキサシンメシル酸塩、シメチジン、ドブタミン塩酸塩、ドキサプラム塩酸塩水和物、ペンタゾシン、ナファモスタットメシル酸塩、ガベキサートメシル酸塩、チアミンジスルフィド・ピリドキシン塩酸塩・ヒドロキソコバラミン酢酸塩、メナテトレノン、乾燥ペプシン処理人免疫グロブリン、ドキソルビシン塩酸塩

配合直後に力価低下が生じる主な薬剤
アンピシリンナトリウム、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、アシクロビル、ガンシクロビル、アセタゾラミドナトリウム

14.3　薬剤投与時の注意

光により徐々に分解するので直射日光を避けて使用すること。また、調製後、点滴終了までに6時間を超える場合には点滴容器を遮光すること。点滴チューブを遮光する必要はない。

溶解後の光安定性
含量／溶解液量 試験項目 溶解直後 6時間後 24時間後 50mg（力価）／100mL生理食塩液 光分解物（％） N.D. 2.80 6.77 力価残存率（％） 100 96.5 88.6 300mg（力価）／100mL生理食塩液 光分解物（％） N.D. 1.05 3.28 力価残存率（％） 100 97.7 94.7 50mg（力価）／100mLブドウ糖注射液（5w/v％） 光分解物（％） N.D. 1.28 4.04 力価残存率（％） 100 96.5 93.1
（N.D.：検出せず）保存条件：遮光なし、室温、室内散光下（3,000ルクス）

7.用法及び用量に関連する注意

＜成人＞

アスペルギルス症及びカンジダ症

7.1　体重50kg以下の患者に対しては、体重換算で1日あたり6mg（力価）/kgを超えないこと。

造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防

7.2　好中球数が500個/mm³以上に回復するなど、適切な時期に投与を終了すること。

7.3　体重50kg以下の患者に対しては、体重換算で1日あたり1mg（力価）/kgを超えないこと。

＜小児＞

アスペルギルス症及びカンジダ症

7.4　体重50kg以上の患者に対しては、1日あたり300mg（力価）を超えないこと。

造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカンジダ症の予防

7.5　好中球数が500個/mm³以上に回復するなど、適切な時期に投与を終了すること。

7.6　体重50kg以上の患者に対しては、1日あたり50mg（力価）を超えないこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人23例にミカファンギンナトリウム25mg^注）、50mg及び75mgを30分あるいは150mgを1時間かけて静脈内持続投与したとき、血漿中未変化体のAUCは投与量に比例して増加した。血漿中濃度は投与終了時に最高となり、消失半減期は13.9時間であった。

薬物動態学的パラメータ
投与量（mg） 例数 Cmax（μg/mL） Tmax（h） AUC0-∞（μg・h/mL） t1/2（h） 25 6 2.52±0.28 0.5±0 34.3±5.8 14.0±1.2 50 6 5.23±0.38 0.5±0 74.3±6.2 14.2±1.2 75 6 7.90±1.35 0.5±0 106.5±13.4 13.3±0.7 150 5 14.30±1.31 1.0±0 216.6±23.1 14.0±0.9 25～150 23 － － － 13.9±1.0
（平均値±S.D.）－：算出せず

注）本剤の承認された成人の1日用量はアスペルギルス症：50～150mg（重症又は難治性では300mgまで）、カンジダ症：50mg（重症又は難治性では300mgまで）である。

16.1.2　反復投与

健康成人6例にミカファンギンナトリウム75mgを1日1回、7日間、30分間かけて静脈内持続投与したとき、血漿中未変化体濃度は第4日には定常状態に達し、最終投与時のCmaxは10.87μg/mL、消失半減期は14.0時間であった。血漿蛋白結合率は99.8％以上であった。

16.1.3　深在性真菌症患者

深在性真菌症の成人患者65例にミカファンギンナトリウム12.5mg^注）、25mg^注）、50mg、75mg、100mg及び150mgを反復投与したとき、消失半減期は13.5時間であり、各投与量間で差はみられなかった。

注）本剤の承認された成人の1日用量はアスペルギルス症：50～150mg（重症又は難治性では300mgまで）、カンジダ症：50mg（重症又は難治性では300mgまで）である。

16.1.4　移植患者

骨髄移植あるいは末梢血幹細胞移植を受けた成人患者を対象に、米国ではミカファンギンナトリウム12.5～200mg^注）を、また英国では3～8mg/kg（約230～600mg）^注）を1日1回、1時間かけて反復静脈内持続投与した。定常状態（投与7日目）における未変化体のAUCは投与量に比例し、消失半減期はいずれの投与量においてもほぼ一定した値であった（外国人データ）。

定常状態時の薬物動態学的パラメータ
投与量 例数 Cmax（μg/mL） AUC0-24h（μg・h/mL） t1/2（h） 米国（mg） 12.5 7 3.9±7.3 15.6±11.6 9.9±1.8 25 8 4.8±2.7 24.4±7.5 13.8±4.0 50 7 6.4±5.7 49.0±11.1 12.5±2.6 75 8 8.3±4.8 66.1±20.6 13.2±4.4 100 7 28.2±22.9 110.0±31.8 13.9±3.1 150 8 17.6±8.4 166.4±49.3 13.1±2.5 200 8 26.5±20.7 208.3±65.5 15.9±4.8 英国（mg/kg） 3 8 21.1±2.8 234±33.6 14.0±1.4 4 10 29.2±6.2 339±72.2 14.2±3.2 6 8 38.4±6.9 479±157 14.9±2.6 8 8 60.8±26.9 663±212 17.2±2.3
（平均値±S.D.）

注）本剤の承認された成人の1日用量はアスペルギルス症：50～150mg（重症又は難治性では300mgまで）、カンジダ症：50mg（重症又は難治性では300mgまで）である。

16.3　分布

16.3.1　乳汁中移行

哺育中ラットに¹⁴C標識ミカファンギンナトリウムを1mg/kg静脈内投与したとき、乳汁中放射能濃度は投与後6時間で最高濃度となり、その濃度は血漿中放射能濃度と同程度であった。また、投与後24時間以後は血漿中放射能濃度と並行して消失した。［9.6参照］

16.4　代謝

代謝物として8種類が同定又は推定された。ミカファンギンは主に肝で代謝を受けると考えられるが、ヒトの尿及び糞中にミカファンギンの側鎖の水酸化体（M5）が主代謝物として投与量の3.7％排泄された。M5はチトクロームP450のCYP1A2、2B6、2C及び3Aにより生成し、その他、カテコール体（M1）はミカファンギンからサルファターゼにより、メトキシ体（M2）はM1からCOMT（catechol O-methyltransferase）により、開環体（M3）はミカファンギンから水溶液中で非酵素的に生成すると考えられた。

16.5　排泄

ミカファンギンは主に糞中に排泄され、外国人の健康成人6例に¹⁴C標識ミカファンギンナトリウム28.3mgを1時間かけて静脈内持続投与したとき、投与後7日までの尿及び糞中放射能の排泄率はそれぞれ投与放射能の7.36％及び43.80％であった。尿中及び糞中には未変化体がそれぞれ投与放射能の0.70％、11.71％排泄され、他は代謝物であった。
なお、血漿中放射能濃度の推移は投与終了時で2.29μg eq./mL、投与後24時間で0.84μg eq./mL、投与後7日で0.19μg eq./mLとなった。投与後42～50日では、投与後7日の約1/8である0.023μg eq./mLまで減少した。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　小児等

(1)深在性真菌症患者（小児）

深在性真菌症の8カ月～15歳の小児患者19例（のべ26例）にミカファンギンナトリウム1mg/kg（7例）、2mg/kg（9例）、3mg/kg（9例）及び6mg/kg（1例）を1～3時間かけて静脈内持続投与したとき、定常状態でのCmaxは、投与量に比例して増加した。消失半減期は13.1時間であった。乳児（3例）の血漿中濃度は幼児、学童に比べてやや低い傾向がみられた。

薬物動態学的パラメータ
投与量（mg/kg） 例数 Cmax（μg/mL） t1/2（h） 1 7 5.03±2.33 13.0±1.8 2 9 10.25±4.45 12.3±1.9 3 9 14.76±5.52 14.4±3.2※ 6 1 21.11 11.3 1～6 26 － 13.1±2.4
（平均値±S.D.）－：算出せず、※：n＝8

(2)深在性真菌症患者（低出生体重児）

深在性真菌症の584～2014gの低出生体重患者22例にミカファンギンナトリウム0.75mg/kg^注）、1.5mg/kg及び3mg/kgを30分以上かけて単回静脈内持続投与した。低出生体重児のCmaxは小児より低く、半減期は短かった（外国人データ）。［9.7.3参照］

薬物動態学的パラメータ
体重（g） 投与量（mg/kg） 例数 Cmax（μg/mL） AUC0-24h（μg・h/mL） CLt（mL/min/kg） t1/2※2（h） 500-1000＞1000 0.75 4 1.31±0.31 8.8±1.4 1.32±0.21 5.5 6 2.53±0.92 16.5±9.0 0.97±0.82 8.0 ＞1000 1.5 6 4.51±1.34 44.1±24.0 0.64±0.15※1 7.8※1 ＞1000 3 6 9.28±5.31 59.5±29.0 1.19±1.32 8.2
（平均値±S.D.）※1：n＝5、※2：調和平均値

注）本剤の承認された小児の1日用量はアスペルギルス症：1～3mg/kg（重症又は難治性では6mg/kgまで）、カンジダ症：1mg/kg（重症又は難治性では6mg/kgまで）である。

16.6.2　高齢者

高齢者10例（平均71歳、66～78歳）及び非高齢者10例（平均22歳、20～24歳）にミカファンギンナトリウム50mgを1時間かけて静脈内持続投与すると、血漿中未変化体濃度は高齢者群、非高齢者群とも同様な推移を示し、両群間でCmax、AUC_0-∞、t_1/2及び蛋白結合率に差はみられなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
シロリムス	本剤との併用によりシロリムスのAUCが21％上昇したとの報告がある。併用する場合は患者の状態を慎重に観察し、シロリムスの副作用発現に注意し必要に応じてシロリムスの投与量を調節すること。	機序不明

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　血液障害

白血球減少（頻度不明）、好中球減少（1.1％）、溶血性貧血（血管内溶血を含む）、血小板減少（いずれも頻度不明）があらわれることがある。なお、溶血性貧血については、投与開始直後にあらわれることもあるので、溶血が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［8.3参照］

11.1.2　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

血圧低下、口内異常感、呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、必要に応じて気道の確保、アドレナリン、ステロイド、抗ヒスタミン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.3　肝機能障害、黄疸

AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.4　急性腎障害

急性腎障害等の重篤な腎障害（頻度不明）があらわれることがある。［8.5参照］

11.1.5　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	0.1～5％未満	頻度不明
肝臓	ALT上昇	AST上昇、Al-P上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇
代謝異常		カリウム上昇、カリウム低下	低カルシウム血症、低マグネシウム血症
血液		好酸球増多
皮膚		発疹
循環器		高血圧、動悸
消化器		下痢、軟便	悪心、嘔吐
腎臓		BUN上昇、クレアチニン上昇	クレアチニンクリアランス低下
その他		静脈炎、関節炎、血管痛、悪寒、頭痛	CK上昇、ミオグロビン上昇、発熱、注射部位反応（腫脹、疼痛、紅斑等）