アビガン錠200mg

効能・効果

• 新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症（ただし、他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分なものに限る。）

用法・用量

• 通常、成人にはファビピラビルとして1日目は1回1600mgを1日2回、2日目から5日目は1回600mgを1日2回経口投与する。総投与期間は5日間とすること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［1.1、1.4、9.5参照］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　痛風又は痛風の既往歴のある患者及び高尿酸血症のある患者

血中尿酸値が上昇し、痛風発作があらわれることがある。［11.2参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性

投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認した上で、投与を開始すること。また、その危険性について十分に説明した上で、投与期間中及び投与終了後7日間はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底するよう指導すること。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。［1.2、9.5参照］

9.4.2　男性患者

本剤は精液中へ移行することから、その危険性について十分に説明した上で、投与期間中及び投与終了後7日間まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）するよう指導すること。また、この期間中は妊婦との性交渉を行わせないこと。［1.3、9.5、16.3.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験において、臨床曝露量と同程度又は下回る用量で初期胚の致死（ラット）及び催奇形性（サル、マウス、ラット及びウサギ）が認められている。［1.1、1.4、2.1、9.4.1、9.4.2参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の主代謝物である水酸化体がヒト母乳中へ移行することが認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験において、幼若イヌ［8週齢］に1ヵ月間投与した試験では、若齢イヌ［7～8ヵ月齢］の致死量より低用量（60mg/kg/日）で投与20日以降に途中死亡例が認められている。幼若動物（ラット［6日齢］及びイヌ［8週齢］）では、異常歩行、骨格筋線維の萎縮及び空胞化、心乳頭筋の変性/壊死及び鉱質沈着などが認められている。［5.3参照］

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。
異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、［1］異常行動の発現のおそれがあること、［2］自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から2日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。
なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から2日間以内に発現することが多いこと、が知られている。［11.1.1参照］

8.2　細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがある。細菌感染症の場合及び細菌感染症が疑われる場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと。［5.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　インフルエンザ様症状の発現後速やかに投与を開始すること。

7.2　承認用法及び用量における本剤の有効性及び安全性が検討された臨床試験は実施されていない。承認用法及び用量は、インフルエンザウイルス感染症患者を対象としたプラセボ対照第I/II相試験成績及び国内外薬物動態データに基づき推定した。また、海外で実施した肝機能障害患者での薬物動態を検討した臨床試験において、肝機能障害患者では、本剤の血漿中濃度が上昇した。［16.1.1、16.6.1、17.1.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は、他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分な新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症が発生し、本剤を当該インフルエンザウイルスへの対策に使用すると国が判断した場合にのみ、患者への投与が検討される医薬品である。本剤の使用に際しては、国が示す当該インフルエンザウイルスへの対策の情報を含め、最新の情報を随時参照し、適切な患者に対して使用すること。

5.2　本剤は細菌感染症には効果がない。［8.2参照］

5.3　小児等に対する投与経験はない。［9.7参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　反復投与（1600mg/600mg BID）

健康成人8例に本剤を1日目は1回1600mgを1日2回、2日目から6日目は1回600mgを1日2回（6日目は1回のみ）経口投与（1600mg/600mg BID）したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。［7.2参照］

本剤の薬物動態パラメータ
投与方法 例数 Cmax注1） （μg/mL） AUC注1），注2） （μg・hr/mL） Tmax注3） （hr） t1/2注4） （hr） 1600mg/600mg BID 1日目 8 64.56 ［17.2］ 446.09 ［28.1］ 1.5 ［0.75,4］ 4.8±1.1 6日目 8 64.69 ［24.1］ 553.98 ［31.2］ 1.5 ［0.75,2］ 5.6±2.3
注1）幾何平均［変動係数％］注2）1日目はAUC0-∞、6日目はAUCτ注3）中央値［最小値，最大値］注4）平均値±標準偏差

図1　本剤の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

16.1.2　アルデヒドオキシダーゼ活性が低いと考えられる者

アルデヒドオキシダーゼ活性がほとんどないと考えられる健康成人1例に本剤を7日間反復経口投与［本剤を1日目初回は1200mg、1日目2回目は400mg、2日目から6日目は1回400mgを1日2回、7日目は400mgを1回投与］^注5）したとき、投与1日目及び投与7日目の未変化体のAUCの推定値は、それぞれ1452.73μg・hr/mL及び1324.09μg・hr/mLであった。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人15例にクロスオーバー法により本剤1200mgを空腹時及び食後に単回経口投与^注5）したところ、本剤の空腹時に対する食後投与のCmax及びAUCの幾何平均の比［90％信頼区間］は、それぞれ0.908［0.826，0.998］及び0.963［0.888，1.044］であり、比の90％信頼区間はあらかじめ定めた範囲内（0.80～1.25）であった。

16.3　分布

16.3.1　精液への分布

健康成人男性20例に本剤を1日目は1回1200mgを1日2回、2日目から5日目は1回800mgを1日2回経口投与（1200mg/800mg BID）^注5）したときの本剤の精液中濃度（幾何平均）は投与3日目及び投与終了後2日目でそれぞれ18.341μg/mL及び0.053μg/mLであり、投与終了後7日目にはすべての被験者で定量下限（0.02μg/mL）未満となった。また、精液/血漿中濃度比（平均値）は投与3日目及び投与終了後2日目でそれぞれ0.53及び0.45であった（外国人データ）。［1.3、9.4.2参照］

16.3.2　血清蛋白結合率

本剤のヒト血清蛋白結合率は、0.3～30μg/mLの濃度において、53.4～54.4％であった（in vitro、遠心限外濾過法）。

16.3.3　動物でのデータ

サルに¹⁴C-ファビピラビルを単回経口投与したとき、各組織に広く移行した。各組織の放射能濃度は投与後0.5時間に最高値を示した後、血漿中放射能濃度と平行した推移を示した。投与後0.5時間の肺内放射能濃度の血漿中濃度比は0.51であり、投与後、感染部位と考えられる呼吸器系組織に速やかに移行した。また、投与後0.5時間の腎臓中放射能濃度は血漿中よりも高く、血漿中濃度比は2.66であった。骨を除く各組織の放射能濃度は、投与後24時間までに最高濃度の2.8％以下に低下した。

16.4　代謝

本剤はチトクロームP-450（CYP）で代謝されず、主にアルデヒドオキシダーゼ（AO）、一部はキサンチンオキシダーゼ（XO）により水酸化体に代謝された。ヒト肝サイトゾルを用いて本剤の代謝を検討した結果、水酸化体の生成は3.98～47.6pmol/mg protein/minであり、AO活性には最大で12倍の個体間差が認められた。また、水酸化体以外の代謝物として、ヒト血漿中及び尿中にグルクロン酸抱合体が認められた。［10.参照］

16.5　排泄

本剤は主に水酸化体として尿中に排泄され、未変化体はわずかであった。健康成人6例に本剤を7日間反復経口投与［本剤を1日目初回は1200mg、1日目2回目は400mg、2日目から6日目は1回400mgを1日2回、7日目は400mgを1回投与］^注5）したときの最終投与後48時間までの未変化体及び水酸化体の累積尿中排泄率は、それぞれ0.8％及び53.1％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度及び中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスA及びB、各6例）に、本剤を1日目は1回1200mgを1日2回、2日目から5日目は1回800mgを1日2回経口投与（1200mg/800mg BID）^注5）したとき、投与5日目のCmax及びAUCは、健康成人に同様の用法及び用量で投与した場合と比べて、軽度肝機能障害患者ではそれぞれ約1.6倍及び約1.7倍、中等度肝機能障害患者ではそれぞれ約1.4倍及び約1.8倍であった。
重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類クラスC、4例）に、本剤を1日目は1回800mgを1日2回、2日目から3日目は1回400mgを1日2回経口投与（800mg/400mg BID）^注5）したとき、投与3日目のCmax及びAUCは、健康成人に同様の用法及び用量で投与した場合と比べて、それぞれ約2.1倍及び約6.3倍であった（外国人データ）。［7.2参照］

16.6.2　腎機能障害患者

軽度、中等度及び重度腎機能障害患者（CLcr：60～89mL/min、30～59mL/min及び30mL/min未満の透析していない患者、各4例）に、本剤1800mgを単回経口投与^注5）したとき、Cmax及びAUCinfは、本剤1800mgを単回経口投与した健康成人と比べて、軽度腎機能障害患者ではそれぞれ約1.0倍及び約1.2倍、中等度腎機能障害患者ではいずれも約0.9倍、重度腎機能障害患者ではそれぞれ約1.0倍及び約1.2倍であった。
本剤の代謝物である水酸化体のCmax及びAUCinfは、本剤1800mgを単回経口投与した健康成人と比べて、軽度腎機能障害患者ではそれぞれ約1.1倍及び約1.2倍、中等度腎機能障害患者ではそれぞれ約1.6倍及び約2.2倍、重度腎機能障害患者ではそれぞれ約2.5倍及び約6.5倍であった（外国人データ）。

注5）本剤の承認用法及び用量は、「1日目は1回1600mgを1日2回、2日目から5日目は1回600mgを1日2回経口投与」

16.7　薬物相互作用

16.7.1　非臨床薬物相互作用試験

本剤はAO活性を不可逆的に阻害した。また、CYP2C8を阻害した。［10.参照］

16.7.2　臨床薬物相互作用試験

臨床薬物相互作用試験の結果は次のとおりであった。［10.2参照］

本剤の薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響
併用薬剤 及び用量 本剤の用量 例数 投与時期 本剤の薬物動態パラメータの比［90％信頼区間］ （併用投与/単独投与） Cmax AUC テオフィリン 1～9日目に200mg1日2回、10日目に200mg1日1回 6日目に600mg1日2回、7～10日目に600mg1日1回 10 6日目 1.33 ［1.19，1.48］ 1.27 ［1.15，1.40］ 7日目 1.03 ［0.92，1.15］ 1.17 ［1.04，1.31］ オセルタミビル 1～5日目に75mg1日2回、6日目に75mg1日1回 5日目に600mg1日2回、6日目に600mg1日1回 10 6日目 0.98 ［0.87，1.10］ 1.01 ［0.91，1.11］ ラロキシフェン 1～3日目に60mg1日1回注6） 1日目に1200mg1日2回、2日目に800mg1日2回、3日目に800mg1日1回 17 1日目 1.00 ［0.90，1.10］ 1.03 ［0.95，1.12］ 3日目 0.90 ［0.81，0.99］ 0.85 ［0.79，0.93］ ヒドララジン 1、5日目に5mg1日1回 1日目初回に1200mg、2回目に400mg、2～4日目に400mg1日2回、5日目に400mg1日1回 14 1日目 0.99 ［0.92，1.06］ 0.99 ［0.92，1.07］ 5日目 0.96 ［0.89，1.04］ 1.04 ［0.96，1.12］
注6）外国人データ

併用薬剤の薬物動態に及ぼす本剤の影響
併用薬剤 及び用量 本剤の用量 例数 投与時期 併用薬剤の薬物動態パラメータの比［90％信頼区間］ （併用投与/単独投与） Cmax AUC テオフィリン 1～9日目に200mg1日2回、10日目に200mg1日1回 6日目に600mg1日2回、7～10日目に600mg1日1回 10 7日目 0.93 ［0.85，1.01］ 0.92 ［0.87，0.97］ 10日目 0.99 ［0.94,1.04］ 0.97 ［0.91，1.03］ オセルタミビル 1～5日目に75mg1日2回、6日目に75mg1日1回 5日目に600mg1日2回、6日目に600mg1日1回 10 6日目 1.10 ［1.06，1.15］ 1.14 ［1.10，1.18］ アセトアミノフェン 1、5日目に650mg1日1回注6） 1日目に1200mg1日2回、2～4日目に800mg1日2回、5日目に800mg1日1回 28 1日目 1.03 ［0.93，1.14］ 1.16 ［1.08，1.25］ 5日目 1.08 ［0.96，1.22］ 1.14 ［1.04，1.26］ ノルエチンドロン/エチニルエストラジオール配合剤 1～5日目に1mg/0.035mg1日1回注6） 1日目に1200mg1日2回、2～4日目に800mg1日2回、5日目に800mg1日1回 25 12日目注7） 1.23 ［1.16，1.30］ 1.47 ［1.42，1.52］ 12日目注8） 1.48 ［1.42，1.54］ 1.43 ［1.39，1.47］ レパグリニド 13日目に0.5mg1日1回注6） 1日目に1200mg1日2回、2～4日目に800mg1日2回、5日目に800mg1日1回 17 13日目 1.28 ［1.16，1.41］ 1.52 ［1.37，1.68］ ヒドララジン 1、5日目に5mg1日1回 1日目初回に1200mg、2回目に400mg、2～4日目に400mg1日2回、5日目に400mg1日1回 14 1日目 0.73 ［0.67，0.81］ 0.87 ［0.78，0.97］ 5日目 0.79 ［0.71，0.88］ 0.91 ［0.82，1.01］
注6）外国人データ注7）ノルエチンドロン注8）エチニルエストラジオール

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ピラジナミド	血中尿酸値が上昇する。 ピラジナミド1.5g1日1回、本剤1200mg/400mg1日2回が投与されたとき、血中尿酸値は、ピラジナミド単独投与時及び本剤併用投与時でそれぞれ11.6及び13.9mg/dLであった。	腎尿細管における尿酸の再吸収を相加的に促進させる。
レパグリニド［16.7.2参照］	レパグリニドの血中濃度が上昇し、レパグリニドの副作用が発現するおそれがある。	CYP2C8を阻害することにより、レパグリニドの血中濃度を上昇させる。
テオフィリン［16.7.2参照］	本剤の血中濃度が上昇し、本剤の副作用が発現するおそれがある。	XOを介した相互作用により本剤の血中濃度を上昇させることが考えられる。
ファムシクロビル スリンダク	これらの薬剤の効果を減弱させるおそれがある。	本剤がAOを阻害することにより、これらの薬剤の活性化体の血中濃度を低下させることが考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　異常行動（頻度不明）

因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

11.1.3　肺炎（頻度不明）

11.1.4　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

11.1.5　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

11.1.6　急性腎障害（頻度不明）

11.1.7　白血球減少、好中球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）

11.1.8　精神神経症状（意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等）（頻度不明）

11.1.9　出血性大腸炎（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.5～1％未満	0.5％未満	頻度不明
過敏症	－	発疹	湿疹、そう痒症	－
肝臓	AST増加、ALT増加、γ-GTP増加	－	血中ALP増加、血中ビリルビン増加	－
消化器	下痢（4.8％）	悪心、嘔吐、腹痛	腹部不快感、十二指腸潰瘍、血便排泄、胃炎	－
血液	好中球数減少、白血球数減少	－	白血球数増加、網状赤血球数減少、単球数増加	－
代謝異常	血中尿酸増加（4.8％）注）、血中トリグリセリド増加	尿中ブドウ糖陽性	血中カリウム減少	痛風注）
呼吸器	－	－	喘息、口腔咽頭痛、鼻炎、鼻咽頭炎	－
その他	－	－	血中CK増加、尿中血陽性、扁桃腺ポリープ、色素沈着、味覚異常、挫傷、霧視、眼痛、回転性めまい、上室性期外収縮	発熱

注）［9.1.1参照］