今日の臨床サポート

フォンウィルブランド病

著者: 嶋緑倫 奈良県立医科大学 小児科

監修: 木崎昌弘 埼玉医科大学総合医療センター

著者校正済:2022/05/11
現在監修レビュー中
参考ガイドライン:
  1. The National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health: The Diagnosis, Evaluation and Management of von Willebrand Disease 2007
  1. 日本血栓止血学会:von Willebrand病の診療ガイドライン 2021年版

概要・推奨   

  1. 2007年、米国立心肺血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute、NHLBI)はVWDのガイドラインをリリースし、VWF: RCo>10 IU/dlの場合は特に、DDAVPのトライアルを出血時に行っておくことを推奨している。
  1. また同ガイドラインは、小手術・処置においてはVWF: RCoを1~5日間30%以上に保ち、重症出血や大手術においては当初少なくとも100%に保ち、7~10日間は最低でもtroughレベルを50%以上に保つよう勧告している。
  1. DDAVPにより、Type 1ではF: CおよびVWF: RCoは30%以上の上昇が期待される。
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
嶋緑倫 : 講演料(中外),研究費・助成金など(武田),企業などが提供する寄付講座(CSLベーリング,中外)[2021年]
監修:木崎昌弘 : 講演料(ブリストル・マイヤーズスクイブ,ヤンセンファーマ,ノバルティスファーマ,セルジーン,MSD,小野薬品,武田薬品,大日本住友製薬),研究費・助成金など(武田薬品),奨学(奨励)寄付など(協和キリン,中外製薬,武田薬品,小野薬品,第一三共)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 日本血栓止血学会編「von Willebrand病の診療ガイドライン 2021年版」に基づき、遺伝子組み換えヒトvon Willebrand因子製剤に関する追記を行った。

病態・疫学・診察

疾患情報  
  1. フォンウィルブランド病(VWD)は、von Willebrand因子(VWF)の質的、量的異常による先天性の出血性疾患である。VWFは止血機構の初期に血小板粘着や凝集に関係するので、VWDではAPTT延長とともに出血時間も延長する。確定診断にはVWFの活性および抗原(VWF:Ag)を測定する。治療は第Ⅷ因子/von Willebrand因子複合体製剤による補充療法と、内因性VWFの増量を図る酢酸デスモプレシン(DDAVP)投与療法に分かれる。
  1. von Willebrand因子(VWF)は巨大かつmultimericなglycoproteinであり、生体では血漿、血小板α顆粒、内皮細胞weibel-palade body、内皮下結合組織に存在する。
  1. VWFの止血における役割は、①血小板の内皮下結合組織への粘着を介する一次止血機能、②凝固第Ⅷ因子へ結合してこれを安定化することによる内因系凝固因子としての機能――の2つに分けられる。①では、VWFが内皮下結合組織に固定されると血小板がVWFに粘着できるようになるが、この結合は血小板GPIbを介する。
 
VWFによる血小板粘着のメカニズム

VWFは血管の破綻により露出された血管内皮下マトリックス成分のコラーゲンに結合する。その次に、血小板はその膜蛋白であるGPIbを介して、コラーゲンに結合したVWFと結合する。高ずり応力下では血小板の粘着はVWF-GPIb結合に大きく依存している。血小板は結合と解離を繰り返しながらVWF表面上をrollingする過程で、膜蛋白であるGPIIbIIIaが活性化されて血小板凝集を起こす。さらにフィブリノゲンやフィブリンとも結合してより強固な(止)血栓を形成する。リストセチンは代表的なアゴニストでGPIbとVWFの相互作用を促進させて血小板凝集を惹起する。

出典

 
  1. フォンウィルブランド病(VWD)は、先天性出血性疾患のなかでは血友病に次いで多い疾患であり、いわゆる無症状、または軽症状の患者でAPTT延長を契機に診断される機会は、むしろ血友病より多いと思われる。このような症例の出血リスクを過剰に評価することなく、適切な助言を与えることが最上であるが、現実にはなかなか容易ではない。
問診・診察のポイント  
  1. VWDは最も多い遺伝性出血性疾患の1つであるが、実際に臨床上問題となるレベルの症状を来すVWDはその一部と考えられる。

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文献 

著者: Shoshana Revel-Vilk, Markus Schmugge, Manuel D Carcao, Phillip Blanchette, Margaret L Rand, Victor S Blanchette
雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 2003 Nov;25(11):874-9.
Abstract/Text PURPOSE: To determine the pattern and predictors of response to desmopressin (DDAVP) in children with von Willebrand disease (VWD).
METHODS: The authors reviewed the hospital records of all children with type 1 (n = 70) and type 2A (n = 5) VWD who were followed in the institution's Bleeding Disorders Clinic from January 1989 to June 2001 and who had a DDAVP challenge test after diagnosis. The major outcome evaluated was response to DDAVP, defined as an increase of greater than twofold over baseline of von Willebrand factor, ristocetin cofactor (VWF:RCo), and factor VIII coagulant (FVIII:C) and levels above 0.3 IU/mL.
RESULTS: Response to DDAVP was observed in 56 (80%) of the 70 children with type 1 VWD. Age and baseline VWF:RCo and FVIII:C levels were positively associated with DDAVP response. A total of 36 children (28 responders, 8 nonresponders) with type 1 VWD were treated for bleeding episodes or for prophylaxis; of these 75% (6/8) of the nonresponders compared with 7% (2/28) of the responders to a DDAVP challenge test received blood component therapy (P < 0.01). One of the five children with type 2A VWD responded to DDAVP.
CONCLUSIONS: DDAVP challenge tests are recommended in children with newly diagnosed VWD to identify responders in whom DDAVP may be used for the prevention or treatment of bleeding, thus avoiding exposure to blood products. The association of DDAVP response with age merits further investigation.

PMID 14608197  J Pediatr Hematol Oncol. 2003 Nov;25(11):874-9.
著者: D Lillicrap, M C Poon, I Walker, F Xie, B A Schwartz, Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada
雑誌名: Thromb Haemost. 2002 Feb;87(2):224-30.
Abstract/Text The present study was initiated to evaluate the safety and efficacy of Haemate-P (Humate-P in North America) (anti-hemophilic FVIII/VWF complex [human] dried, pasteurized) dosed in ristocetin cofactor units (VWF:RCo) in the treatment of von Willebrand disease (VWD) patients in Canada. This retrospective data collection reviewed the medical records of VWD patients treated under the Canadian Emergency Drug Release Program from November 22, 1991, to April 30, 1996. Data collection was accomplished by on-site retrieval from source data for 97 patients. Dosing was based on the German package insert, which lists only Factor VIII:C (FVIII:C) units, which were converted in the study analysis to VWF:RCo units based on the analysis of the individual manufactured lots of product used in these patients (average ratio of 2.6 IU VWF:RCo per IU FVIII:C). Twenty five different lots of Haemate-P/Humate-P were used to treat 437 different events in the 97 study patients (344 hemorrhagic events, 73 surgical interventions and 20 prophylactic infusion cycles). Overall, the median dose of concentrate per infusion used to treat surgical events was 69.1 IU VWF:RCo/kg (range 11.9-222.8); bleeding events 55.3 IU VWF:RCo/kg (range 17.1-227.5) and prophylaxis 41.6 IU VWF:RCo/kg (range 34.6-81.0). Treatment periods varied, with the majority of events treated for < or = 10 days (91%). Fifty percent of events that were treated longer than 10 days were given for prophylactic reasons. Efficacy was determined in a standardized manner by the physician, based on dosing in VWF:RCo activity. An overall clinical result of "excellent" or "good" was reported in 97% (424/437) of treatment events. A pediatric sub-population analysis of the patient population reported "excellent/good" efficacy in 100% (17/17) of treatment events in infants, 95% (155/164) in children, and 94% (76/81) in adolescent patients. Related adverse events (AEs) were observed in only 4 (4%) patients and were not deemed to be serious. The findings in this study confirm the safety and efficacy of Haemate-P/Humate-P using VWF:RCo dosing in pediatric and adult patients with various types of VWD.

PMID 11858481  Thromb Haemost. 2002 Feb;87(2):224-30.
著者: W Kreuz, D Mentzer, S Becker, I Scharrer, B Kornhuber
雑誌名: Haemostasis. 1994 Sep-Oct;24(5):304-10.
Abstract/Text In our center, 289 children with von Willebrand's disease (vWD) have been diagnosed since 1982. The majority of cases (n = 198) were congenital vWD whereas 91 patients suffered from vWD induced by valproate (VPA). We overview bleeding episodes in 45 children and 64 operative procedures requiring therapeutic intervention. The aim of therapeutic and prophylactic procedures in vWD is correcting the hemostatic disorder and normalization of bleeding time. This can be achieved by application of Haemate P leading to an elevation of plasma levels of von Willebrand parameters together with normalization of bleeding time. In patients with vWD type I, DDAVP will be preferred if contraindications can be excluded and efficacy has been shown. Severe bleeding complications could be prevented in a total of 50 surgical procedures in children with vWD type I by prophylactic treatment with DDAVP or Haemate P. Two children initially treated with DDAVP had to be substituted with Haemate P in the follow-up because of continuous bleeding. In type IIa and type III vWD as well as in VPA-induced vWD, the use of Haemate P was essential for sufficient hemostasis in all bleeding and operations. We conclude that Haemate P provides effective bleeding prophylaxis and treatment in all types of vWD except platelet-type.

PMID 7843642  Haemostasis. 1994 Sep-Oct;24(5):304-10.
著者: I Scharrer, T Vigh, E Aygören-Pürsün
雑誌名: Haemostasis. 1994 Sep-Oct;24(5):298-303.
Abstract/Text The virally inactivated pasteurized FVIII concentrate Haemate P contains nearly intact vWF multimers. It is currently the treatment of choice to achieve satisfactory hemostasis for moderate to severe vWD and for patients with variants of vWD that cannot be adequately treated with DDAVP or for whom DDAVP is contraindicated. Therefore, we treated patients with type Ia, type IIa, type IIb and type III vWD with Haemate P. A correction of the hemostatic defect was seen in all patients. The type of bleeding events included 24 gastrointestinal, 18 other mucosal, 5 central nervous system, 15 orthopedic and 4 other. 28 dental surgical procedures, 9 operative deliveries, 5 tonsillectomies, 17 orthopedic and 11 miscellaneous surgeries were performed under the cover of Haemate P.

PMID 7843641  Haemostasis. 1994 Sep-Oct;24(5):298-303.
著者: P M Mannucci, G Tamaro, G Narchi, G Candotti, A Federici, D Altieri, F Tedesco
雑誌名: Eur J Haematol. 1987 Nov;39(5):467-70.
Abstract/Text A 16-yr-old girl with severe von Willebrand disease complicated by the development of precipitating alloantibodies to von Willebrand factor (anti-VWF) had a life-threatening anaphylactoid reaction immediately after the infusion of a commercial plasma concentrate of factor VIII/von Willebrand factor. An early post-infusion activation of the complement system was demonstrated by the appearance of C3 split products and by the drop of serum CH50 activity, occurring in parallel with a post-infusion drop in the anti-VWF antibody levels. Immune complexes remained unchanged in the early post-infusion period and rose to a moderate extent only after 24 h. We conclude that biologically active products of the complement system contributed to the onset of this life-threatening reaction which occurred after concentrate infusion.

PMID 3121382  Eur J Haematol. 1987 Nov;39(5):467-70.
著者: P M Mannucci, Z M Ruggeri, F I Pareti, A Capitanio
雑誌名: Lancet. 1977 Apr 23;1(8017):869-72.
Abstract/Text 1-Deamino-8-d-arginine vasopressin (D.D.A.V.P.) infusion causes a marked increase in factor-VIII (antihaemophilic-factor)-related properties in patients with moderate and mild haemophilia and von Willebrand's disease (vWd). The possibility was therefore evaluated that such an autologous factor-VII response might be haemostatically effective, allowing patients to undergo surgery without plasma concentrates. 0.3 microng/kg of D.D.A.V.P. given before dental surgery and repeated in the early postoperative period was followed by a two to three fold rise in factor-VIII coagulant activity (VII C.A.) in four patients with moderate and mild haemophilia. In two, there was no abnormal bleeding after dental extraction, whereas plasma concentrates were necessary to control oozing from the sockets in the remaining two patients. A higher D.D.A.V.P. dosage (0.4-0.5 microng/kg) in patients with higherstarting VII C.A. (9% or more) was followed by a more marked response (four to six fold). VII C.A. levels up to 100% of average normal were achieved and dental extraction and major surgery (such as cholecystectomy, thoracotomy, and two tonsillectomies) were carried out successfullly in six patients with mild haemophilis and in two with vWd. The mean half-life of autologous VII C.A. was 9.4 h (range 7.5-11.6). Plasma and urine osmolality showed no consistent variation after drug administration. Thus D.D.A.V.P. appears a promision pharmacological alternative to plasma concentrates in the management of some patients with haemophilis and vWd.

PMID 67283  Lancet. 1977 Apr 23;1(8017):869-72.

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