今日の臨床サポート

好酸球増多

著者: 樋口敬和 獨協医科大学埼玉医療センター 輸血部

監修: 神田善伸 自治医科大学附属病院 血液科

著者校正/監修レビュー済:2020/11/12
参考ガイドライン:
  1. Valent P, Klion AD, Hony HP, et al:Contemporary consensus protocol on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 130:607-612, 2012. PMID:22460074
  1. Butt NM,et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol 2017;176:553-572-492. PMID:28112388
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 一般に末梢血の好酸球数>500/μLを好酸球増多とする。
  1. 好酸球数500~1,500/μLを軽度、1,500~5,000/μLを中等度、>5,000/μLを高度好酸球増多とする。
  1. 好酸球数>1,500/μLを好酸球増多症(hypereosinophilia:HE)とする。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
樋口敬和 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:神田善伸 : 未申告[2021年]

改訂のポイント:
  1. 内容について定期レビューを行った。

病態・疫学・診察

疫学情報・病態・注意事項  
  1. 末梢血好酸球数に明確な基準はないが、通常は末梢血白血球の1~5%で絶対数(=白血球数×好酸球割合)は50~500/μLであり、末梢血の好酸球数>500/μLを好酸球増多とする。
  1. 好酸球数500~1,500/μLを軽度、1,500~5,000/μLを中等度、>5,000/μLを高度好酸球増多とすることが多い。
  1. 好酸球増多を認めたら、心不全の徴候、呼吸器症状、消化器症状、神経症状などの臓器障害の有無について検討するが、発熱や体重減少などの全身症状の有無も重要である。
  1. 好酸球増多を来す原因は多岐にわたる。( >詳細情報 :鑑別疾患・合併疾患 参照)
  1. 好酸球増多の原因:表<図表>
  1. 好酸球数>1,500/μLを好酸球増多症(hypereosinophilia:HE)とする。
 
好酸球増多、好酸球増多症、好酸球増多症候群の定義

2011年に開かれた国際カンファレンスで好酸球増多の定義が検討され、2012年に発表された。
好酸球数>1,500/μLの好酸球増が緊急の対応が必要な場合を除いて1カ月以上持続している場合が好酸球増多症(hypereosinophilia:HE)で、好酸球数>1,500/μLで好酸球増多症による臓器障害・機能障害を認める場合が好酸球増多症候群(hypereosinophilic syndrome: HES)である。 HESは好酸球増多の原因にかかわらず、HEが関連した臓器障害を来している場合である。
臓器障害は、好酸球の著明な組織浸潤や好酸球由来蛋白の組織沈着による臓器障害で、①線維化(肺、心臓、消化管、皮膚、その他の臓器)、②血栓症、③皮膚の紅斑、浮腫/血管浮腫、潰瘍、掻痒感、湿疹、④慢性または反復性の症状を認める末梢または中枢神経障害、および⑤肝臓、膵臓、腎臓など他の臓器障害――である。
骨髄組織で好酸球が有核細胞の20%を超える場合や、組織に著明な好酸球浸潤を認めると病理医に診断されていたり著明な好酸球顆粒蛋白の沈着を認める場合を組織HE(tissue hypereosinophilia)としている。
HEの基準を満たしても、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(Churg-Strauss症候群)などの好酸球増多を伴う症候群や好酸球性胃腸炎などの好酸球の臓器障害への関与が明らかでない好酸球に関連した臓器特異的(炎症性)疾患(表<図表>)は、HESとは区別される。
 
参考文献:
Valent P, Klion AD, Hony HP, et al:Contemporary consensus protocol on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 130:607-612, 2012. PMID:22460074 を基に作成

出典

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  1. HEの診断は、原則として、好酸球数>1,500/μLを(好酸球増多による臓器障害に対して緊急の治療が必要でなければ)原則1カ月以上の間隔で2回認める場合になされる。
  1. HEは、家族歴を有する遺伝性(家族性)HE(hereditary/familial HE:HEFA)、好酸球がクローン性に増殖する一次性(クローン性/腫瘍性)HE(primary/clonal/neoplastic HE:HEN)、非クローン性好酸球が基礎疾患によりサイトカインを介して反応性に増加する二次性(反応性)HE(secondary/reactive HE:HER)、いずれにも該当しない意義不明のHE(HE of undetermined significance:HEUS)に分類される。
 
好酸球増多症の分類

好酸球増多(HE)は、遺伝性(家族性)HE(hereditary/familial HE:HEFA)、一次性(クローン性/腫瘍性)HE (primary/clonal/neoplastic HE:HEN)、二次性(反応性)HE(secondary/reactive HE:HER)、意義不明のHE(HE of undetermined significance:HEUS)に分類される。
 
参考文献:
Valent P, Klion AD, Hony HP, et al:Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 130:607-612, 2012. PMID:22460074 を基に作成

出典

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  1. 好酸球数>1,500/μLで好酸球増多症による臓器障害・機能障害を認める場合が好酸球増多症候群(hypereosinophilic syndrome:HES)である。
  1. HESは好酸球増多の原因にかかわらず、HEが関連した臓器障害を来している場合である。
  1. HEの基準を満たしても、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(Churg-Strauss症候群)、好酸球性胃腸炎などの臓器特異的(炎症性)疾患、アレルギー性疾患など好酸球の臓器障害への関与が明らかでない場合は、HESとは区別される。
 
好酸球増多を来す臓器特異的(炎症性)疾患

好酸球増多を来して好酸球増多症(HE)の基準を満たしても、好酸球の臓器障害への関与が明らかでない単一臓器病変は好酸球増多症候群(HES)とは区別される。 これらの疾患は、HEの基準を満たしても臓器特異的(炎症性)疾患とされる。
 
参考文献:
  1. Valent P, Klion AD, Hony HP, et al:Contemporary consensus protocol on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 130:607-612, 2012. PMID:22460074
  1. Mejia R, Nutman TB:Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. Semin Hematol49:149-159, 2012. PMID:22449625
を基に作成

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  1. 骨髄で産生された好酸球は、末梢血中を18~24時間循環した後に組織に移行し、体内の好酸球の大部分が組織に存在している。
  1. 末梢血液中の好酸球数は必ずしも臓器障害と関連せず、好酸球数増多の程度は臓器障害のリスクと関連しない。好酸球数>1,500/μLの好酸球増多でも長期にわたって無症状で経過する場合があるが、HESの可能性を疑い、臓器障害について検討する。
  1. また、より軽度な好酸球増多でも臓器障害を来すことがある。
  1. 全ての臓器が障害され得るが、皮膚、肺、消化管、心臓が障害されやすい。
  1. 倦怠感、発熱、体重減少などの全身症状を認めることもある。
  1. 臓器障害は、好酸球の著明な組織浸潤や好酸球由来蛋白の組織沈着による臓器障害で、①線維化(肺、心臓、消化管、皮膚、その他の臓器)、②血栓症、③皮膚の紅斑、浮腫/血管浮腫、潰瘍、掻痒感、湿疹、④慢性または反復性の症状を認める末梢または中枢神経障害、および ⑤肝臓、膵臓、腎臓など他の臓器障害――である。
  1. 重篤な臓器障害、特に心臓・肺障害を認める場合は緊急の治療が必要である。
  1. 重篤な臓器障害や全身症状のために緊急の対応が必要な場合は、副腎皮質ステロイドによる治療を行う。
  1. 緊急の対応が必要でなければ、好酸球増多の原因(基礎疾患)について検討する。
  1. 好酸球増多を来す原因は多岐にわたる。
  1. 二次性(反応性)HEの頻度が高く、好酸球増多の大部分は二次性のものである。全世界的には寄生虫感染によるものが多いが、先進国では寄生虫感染によることはまれで、アレルギー性・アトピー性疾患が原因であることが多い。
  1. ほとんどすべての薬剤、漢方薬、サプリメントなどが好酸球増多を来す可能性がある。
  1. 二次性好酸球増多の原因が除去されれば好酸球は減少するが、原因が除去された後も数週間~数カ月好酸球増多が持続することがある。
  1. 骨髄組織で好酸球が有核細胞の20%を超える場合や、他の組織に著明な好酸球浸潤や好酸球顆粒蛋白の沈着を認める場合が組織HE(tissue hypereosinophilia)である。組織HEの診断は骨髄検査、病理検査によるが、通常は末梢血液中の好酸球増多(症)を伴う。
  1. 精査しても原因が不明の特発性のものも多い(アルゴリズム)。
  1. 臓器障害がなく、精査しても原因不明の場合は、意義不明のHE(HEUS)にひとまず分類される。
  1. HEUSに分類され、後に原因が明らかになり診断されることもある。
 
二次性好酸球増多が除外された後の好酸球増多へのアプローチ

好酸球増多をみた場合の初期対応では、好酸球増多は二次性のものが多く、特にアレルギー性、アトピー性疾患の頻度が高い。二次性好酸球増多症が除外された後のアプローチ。
 
参考文献:
  1. Butt NM,et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol 2017;176:553-572-492. PMID:28112388
  1. Shomali W, Gotlib J: World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 94:1149-1166, 2019
などを基に作成

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  1. 好酸球数>1,500/μLの好酸球増多でも、長期にわたって無症状で経過する場合がある。
  1. 1991年から2011年の間に、原因不明の好酸球増多(>1,500/μL)の精査をした210例のうち、治療が開始されていた159例とFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子を認めた15例を除いた36例について、T細胞受容体γ鎖再構成とフローサイトメトリーによる異常T細胞の検出を含む評価を1年ごとに行った。 36例中8例が5年以上の期間(中央値、11年:範囲、7~29年)無治療で好酸球増多による症状や臓器障害を合併しなかった(HESUS群)。他の28例は観察中に好酸球増多による症状を合併した(HES群)。平均好酸球数は、HESUS 3,961/μL(範囲、1,856~7,170)、HES 5,122/μL (範囲、1,530~45,990)で有意差はなかった(P=0.56)。HESUS 5例(50%)、HES 8例(29%)でT細胞の異常を認めた。HESUS群とHES群の間で、好酸球増多に関連した症状の有無以外に、臨床所見、検査所見、好酸球活性化マーカーの発現、サイトカイン、ケモカインのレベルなどに差は認めなかった[1]
  1. 追記:HE患者では、好酸球数からだけではその後の経過における好酸球増多による臓器障害を予測できない。
 
  1. プライマリケアにおいて好酸球数の程度と臓器障害合併との関連は明らかでない。
  1. Copenhagen Primary Care Differential Count (CopDiff)データベースは、コペンハーゲンの一般医から依頼された白血球分画のデータベースである。2000年~2007年にCopDiffに登録された539,950人(18~80歳)のデータから、コンピューターによりランダムに1人あたり1回のデータを選び、各人にその後4年間に好酸球に関連して生じた可能性のある臓器障害について、デンマーク患者登録をもとに検討した。白血球分画測定時にすでに臓器障害を来していた症例は除外した。全症例の好酸球数の中央値が160/μLであったため、この好酸球数を基準として、好酸球数による臓器障害の合併についてオッズ比を検討した。呼吸器疾患と皮膚疾患は好酸球数750/μLでそれぞれオッズ比2.11、1.88と増加したが、好酸球数1,000/μL付近でプラトーに達し、それ以上のオッズ比の上昇はなかった。心臓、神経、消化器疾患の合併と好酸球数との間に関連はみられなかった[2]
  1. 追記:好酸球は基本的には循環から組織に移行して存在し、組織障害は臓器浸潤、サイトカイン産生、好酸顆粒からのタンパクの放出によりおこる。末梢血好酸球数と臓器障害の程度は必ずしも関連しないことは以前から周知のことであったが、特にプライマリケアの場において実際の合併について検討した報告はなかった。研究デザインに問題はあるが、参考になると思われる。
 
  1. HESの臓器障害は皮膚病変をはじめ多くの臓器障害を来す。
  1. 欧米の11施設で2001年~2006年に診療した、好酸球数≧1,500/μLで臓器症状を伴った188例のHES症例について後方視的に検討した。55%が男性で、年齢中央値45歳、好酸球数の中央値は6,600/μL(範囲、1,500~400,000)であった。 FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子は検索した161例中18例(11%)で陽性で、評価された168例中29例(17%)がリンパ球関連性好酸球増多症 (L-HES)と診断された。初発症状は、皮膚病変が最も多く37%で認め、肺病変25%、消化管病変14%と続いた。心臓病変は、初発症状としては4.8%で認めるのみであった。 その後の経過でも、皮膚病変が最も多く、69%で認め、肺病変を44%、消化管病を38%で認めた。心臓病変は経過中20%にみられた。141例が副腎皮質ステロイドの単独療法を受け、120例(85%)で反応が得られた。他にはハイドロキシウレアが64例、インターフェロン-αが46例、シクロスポリンが11例、イマチニブが68例、抗インターロイキン-5抗体が62例に投与された。イマチニブは、FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子陽性17例中15例(88%)、陰性43例中10例(23%)で反応が得られた[3]
  1. 追記:後方視的研究であるが、HESの臨床像の概略を知ることができる。
問診・診察のポイント  
問診:
  1. アレルギー性、アトピー性疾患の頻度が最も多いことを念頭に問診を十分に行う。

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文献 

著者: Yun-Yun K Chen, Paneez Khoury, JeanAnne M Ware, Nicole C Holland-Thomas, Jennifer L Stoddard, Shakuntala Gurprasad, Amy J Waldner, Amy D Klion
雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2014 Apr;133(4):1195-202. doi: 10.1016/j.jaci.2013.06.037. Epub 2013 Aug 26.
Abstract/Text BACKGROUND: Although most patients with hypereosinophilic syndromes (HES) present with clinical signs and symptoms attributable to eosinophilic tissue infiltration, some untreated patients remain asymptomatic or have signs and symptoms, such as allergic rhinitis, for which the relationship to peripheral eosinophilia is unclear (hypereosinophilia of unknown significance [HEUS]).
OBJECTIVE: To identify and characterize subjects with HEUS of 5 years duration or more as compared to untreated patients with symptomatic HES and healthy normal volunteers.
METHODS: All subjects with eosinophilia underwent yearly evaluation, including a standardized clinical evaluation, whole blood flow cytometry to assess lymphocyte subsets and eosinophil activation, and serum collection. Peripheral blood mononuclear cells were cultured overnight with and without phorbol 12-myristate 13-acetate/ionomycin. Cytokines and chemokines were measured in serum and cell supernatants, and mRNA expression was assessed by using quantitative real-time PCR.
RESULTS: Eight of the 210 subjects referred for the evaluation of eosinophilia (absolute eosinophil count [AEC] > 1500/μL) met the criteria for HEUS of 5 years duration or more (range, 7-29 years). Peak eosinophil count and surface expression of eosinophil activation markers were similar in subjects with HEUS and in untreated subjects with platelet-derived growth factor alpha-negative HES (n = 28). Aberrant or clonal T-cell populations were identified in 50% of the subjects with HEUS as compared to 29% of the subjects with HES (P = .12). Increased levels of IL-5, GM-CSF, IL-9, and IL-17A were also comparable in subjects with HEUS and HES. Serum levels of IgE and IL-13 were significantly increased only in subjects with HES.
CONCLUSIONS: A small number of patients with persistent peripheral eosinophilia (AEC > 1500/μL) appear to have clinically benign disease.

Published by Mosby, Inc.
PMID 23987798  J Allergy Clin Immunol. 2014 Apr;133(4):1195-202. doi: ・・・
著者: Ole Weis Bjerrum, Volkert Siersma, Hans Carl Hasselbalch, Bent Lind, Christen Lykkegaard Andersen
雑誌名: Ann Med Surg (Lond). 2019 Sep;45:11-18. doi: 10.1016/j.amsu.2019.06.015. Epub 2019 Jul 9.
Abstract/Text Introduction: Eosinophilia may cause organ dysfunction, but an exact relation between eosinophil blood counts and adverse outcomes has not been described. The aim of the study is to associate in one model both normal and increased blood eosinophil counts to the subsequent development of common conditions in internal medicine, in which eosinophil granulocytes may play a role for the symptoms.
Methods: From the Copenhagen Primary Care Differential Count (CopDiff) Database, we identified 359,950 individuals with at least one differential cell count (DIFF) during 2000-2007. From these, one DIFF was randomly chosen. From the Danish National Patient Register we ascertained organ damage, within four years following the DIFF. Using multivariable logistic regression, odds ratios were calculated and adjusted for previous eosinophilia, sex, age, year, month, CRP and comorbid conditions.
Results: Risks for skin- and respiratory disease were increased from above the median eosinophil count of 0.16 × 109/l and reached a plateau around 1.0 × 109/l. Furthermore, risks of most outcomes also increased when the eosinophil count approached zero.
Conclusions: The observed U-shaped association with a plateau of risks around 1 × 109/l indicates that the risk for symptoms due to eosinophilia do not increase proportionate at higher counts. This study demonstrates for the first time that there is indeed an increased risk below median count of 0.16 × 109/l for an increased risk for the same manifestations. Clinically, it means that a normal or even low count of eosinophils do not rule out a risk for organ affection by eosinophils, and may contribute to explain, why patients may have normal eosinophil counts in e.g. asthma or allergy and still have symptoms from the lungs and skin, most likely explained by the extravasation of eosinophils.

PMID 31360453  Ann Med Surg (Lond). 2019 Sep;45:11-18. doi: 10.1016/j.・・・
著者: Princess U Ogbogu, Bruce S Bochner, Joseph H Butterfield, Gerald J Gleich, Johannes Huss-Marp, Jean Emmanuel Kahn, Kristin M Leiferman, Thomas B Nutman, Florian Pfab, Johannes Ring, Marc E Rothenberg, Florence Roufosse, Marie-Helene Sajous, Javed Sheikh, Dagmar Simon, Hans-Uwe Simon, Miguel L Stein, Andrew Wardlaw, Peter F Weller, Amy D Klion
雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1319-25.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2009.09.022.
Abstract/Text BACKGROUND: Hypereosinophilic syndrome (HES) is a heterogeneous group of rare disorders defined by persistent blood eosinophilia > or =1.5 x 10(9)/L, absence of a secondary cause, and evidence of eosinophil-associated pathology. With the exception of a recent multicenter trial of mepolizumab (anti-IL-5 mAb), published therapeutic experience has been restricted to case reports and small case series.
OBJECTIVE: The purpose of the study was to collect and summarize baseline demographic, clinical, and laboratory characteristics in a large, diverse cohort of patients with HES and to review responses to treatment with conventional and novel therapies.
METHODS: Clinical and laboratory data from 188 patients with HES, seen between January 2001 and December 2006 at 11 institutions in the United States and Europe, were collected retrospectively by chart review.
RESULTS: Eighteen of 161 patients (11%) tested were Fip1-like 1-platelet-derived growth factor receptor alpha (FIP1L1-PDGFRA) mutation-positive, and 29 of 168 patients tested (17%) had a demonstrable aberrant or clonal T-cell population. Corticosteroid monotherapy induced complete or partial responses at 1 month in 85% (120/141) of patients with most remaining on maintenance doses (median, 10 mg prednisone equivalent daily for 2 months to 20 years). Hydroxyurea and IFN-alpha (used in 64 and 46 patients, respectively) were also effective, but their use was limited by toxicity. Imatinib (used in 68 patients) was more effective in patients with the FIP1L1-PDGFRA mutation (88%) than in those without (23%; P < .001).
CONCLUSION: This study, the largest clinical analysis of patients with HES to date, not only provides useful information for clinicians but also should stimulate prospective trials to optimize treatment of HES.

PMID 19910029  J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1319-25.e3. doi・・・
著者: Grzegorz Helbig, Katarzyna Wiśniewska-Piąty, Tomasz Francuz, Joanna Dziaczkowska-Suszek, Sławomira Kyrcz-Krzemień
雑誌名: Leuk Lymphoma. 2013 Apr;54(4):807-11. doi: 10.3109/10428194.2012.731602. Epub 2012 Oct 5.
Abstract/Text Idiopathic hypereosinophilic syndrome (IHES) is characterized by blood hypereosinophilia with no underlying cause and eosinophilia-associated organ dysfunction. Thirty-three patients, 20 female (61%) and 13 male (29%), with a median age of 56 years at diagnosis (range 16-77 years) were included in the study. The median blood eosinophilia at diagnosis was 7.6 × 10(9)/L and the median percentage of eosinophils in the bone marrow was 39.5%. The most common clinical manifestations were splenomegaly and cardiac involvement. Corticosteroids (CS) as monotherapy were initiated in all study patients. The median starting dose of prednisone was 30 mg daily (range 5-85 mg), and the maintenance dose varied from 5 mg twice weekly to 60 mg daily. Overall, 21 patients (64%) responded to CS within a week. Seven patients (21%) were resistant or intolerant to CS. Five patients (15%) achieved a 50% reduction of blood eosinophilia. In conclusion, CS were found to be highly effective in IHES with manageable side effects.

PMID 22988896  Leuk Lymphoma. 2013 Apr;54(4):807-11. doi: 10.3109/1042・・・
著者: Sa A Wang, Robert P Hasserjian, Wayne Tam, Albert G Tsai, Julia T Geyer, Tracy I George, Kathryn Foucar, Heesun J Rogers, Eric D Hsi, Bryan A Rea, Adam Bagg, Carlos E Bueso-Ramos, Daniel A Arber, Srdan Verstovsek, Attilio Orazi
雑誌名: Haematologica. 2017 Aug;102(8):1352-1360. doi: 10.3324/haematol.2017.165340. Epub 2017 May 11.
Abstract/Text Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified can be difficult to distinguish from idiopathic hypereosinophilic syndrome according to the current World Health Organization guideline. To examine whether the morphological features of bone marrow might aid in the differential diagnosis of these two entities, we studied a total of 139 patients with a diagnosis of chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (n=17) or idiopathic hypereosinophilic syndrome (n=122). As a group, abnormal bone marrow morphological features, resembling myelodysplastic syndromes, myeloproliferative neoplasm or myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm, were identified in 40/139 (27%) patients: 16 (94%) of those with chronic eosinophilic leukemia and 24 (20%) of those with hypereosinophilic syndrome. Abnormal bone marrow correlated with older age (P<0.001), constitutional symptoms (P<0.001), anemia (P=0.041), abnormal platelet count (P=0.002), organomegaly (P=0.008), elevated lactate dehydrogenase concentration (P=0.005), abnormal karyotype (P<0.001), as well as the presence of myeloid neoplasm-related mutations (P<0.001). Patients with abnormal bone marrow had shorter survival (48.1 months versus not reached, P<0.001), a finding which was independent of other confounding factors (P<0.001). The association between abnormal bone marrow and shorter survival was also observed in hypereosinophilic syndrome patients alone. In summary, most patients with chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified and a proportion of those with idiopathic hypereosinophilic syndrome show abnormal bone marrow features similar to the ones encountered in patients with myelodysplastic syndromes, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm or BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasm. Among patients who are currently considered to have idiopathic hypereosinophilic syndrome, abnormal bone marrow is a strong indicator of clonal hematopoiesis. Similar to other myeloid neoplasms, bone marrow morphology should be one of the major criteria to distinguish patients with chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified or clonal hypereosinophilic syndrome from those with truly reactive idiopathic hypereosinophilic syndrome.

Copyright© 2017 Ferrata Storti Foundation.
PMID 28495918  Haematologica. 2017 Aug;102(8):1352-1360. doi: 10.3324/・・・
著者: Grzegorz Helbig, Agata Wieczorkiewicz, Joanna Dziaczkowska-Suszek, Miroslaw Majewski, Slawomira Kyrcz-Krzemien
雑誌名: Haematologica. 2009 Sep;94(9):1236-41. doi: 10.3324/haematol.2008.005447.
Abstract/Text BACKGROUND: A T-cell clone, thought to be the source of eosinophilopoietic cytokines, identified by clonal rearrangement of the T-cell receptor and by the presence of aberrant T-cell immunophenotype in peripheral blood defines lymphocytic variant of hypereosinophilic syndrome (L-HES).
DESIGN AND METHODS: Peripheral blood samples from 42 patients who satisfied the diagnostic criteria for HES were studied for T-cell receptor clonal rearrangement by polymerase chain reaction according to BIOMED-2. The T-cell immunophenotype population was assessed in peripheral blood by flow cytometry. The FIP1L1-PDGFRA fusion gene was detected by nested polymerase chain reaction.
RESULTS: Forty-two HES patients (18 males and 24 females) with a median age at diagnosis of 56 years (range 17-84) were examined in this study. Their median white blood cell count was 12.9 x 10(9)/L (range 5.3-121), with an absolute eosinophil count of 4.5 x 10(9)/L (range 1.5-99) and a median eosinophilic bone marrow infiltration of 30% (range 11-64). Among the 42 patients, clonal T-cell receptor rearrangements were detected in 18 patients (42.8%). Patients with T-cell receptor clonality included: T-cell receptor beta in 15 patients (35%), T-cell receptor gamma in 9 (21%) and T-cell receptor delta in 9 (21%) patients, respectively. Clonality was detected in all three T-cell receptor loci in 4 cases, in two loci in 7 patients and in one T-cell receptor locus in the remaining 7 patients. The FIP1L1-PDGFRA fusion transcript was absent in all but 2 patients with T-cell receptor clonality. Three patients out of 42 revealed an aberrant T-cell immunophenotype. In some patients, an abnormal CD4:CD8 ratio was demonstrated.
CONCLUSIONS: T-cell abnormalities are present at high frequencies in patients with HES.

PMID 19734416  Haematologica. 2009 Sep;94(9):1236-41. doi: 10.3324/hae・・・
著者: Georgia Metzgeroth, Christoph Walz, Philipp Erben, Helena Popp, Annette Schmitt-Graeff, Claudia Haferlach, Alice Fabarius, Susanne Schnittger, David Grimwade, Nicholas C P Cross, Rüdiger Hehlmann, Andreas Hochhaus, Andreas Reiter
雑誌名: Br J Haematol. 2008 Dec;143(5):707-15. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07294.x. Epub 2008 Oct 17.
Abstract/Text This study evaluated the efficacy and safety of imatinib in chronic eosinophilic leukaemia (CEL, n = 23) and hypereosinophilic syndrome (HES, n = 13). In CEL with FIP1L1-PDGFRA (n = 16) or various PDGFRB fusion genes (n = 5), complete haematological remission (CHR) was achieved in 95% (20/21) after 3 months. Complete molecular remission (CMR) was seen in 75% (12/16) of cases with FIP1L1-PDGFRA positive CEL by 6 months, and in 87% (13/15) after 12 months. CMR was achieved in three of five PDGFRB fusion positive patients after 3, 9 and 18 months respectively. All patients are currently on imatinib (100 mg; n = 13, 400 mg; n = 8) and no molecular relapse has yet been observed (median 26.7 months; range, 6.9-39.9). Imatinib was less effective in HES and CEL without known molecular aberration (n = 15); CHR was observed in 40% (6/15) of patients, two patients relapsed after 4.8 and 24.5 months. Three patients died due to imatinib-resistant progressive CEL (n = 2) or myocardial infarction (n = 1) unrelated to study treatment. Overall, imatinib was well tolerated with a low incidence of grade III/IV toxicities. These data confirmed the long-term efficacy of imatinib for PDGFR-rearranged CEL patients, and also showed that a minority of HES cases without known molecular aberrations may benefit from imatinib.

PMID 18950453  Br J Haematol. 2008 Dec;143(5):707-15. doi: 10.1111/j.1・・・
著者: Sa A Wang, Wayne Tam, Albert G Tsai, Daniel A Arber, Robert P Hasserjian, Julia T Geyer, Tracy I George, David R Czuchlewski, Kathryn Foucar, Heesun J Rogers, Eric D Hsi, B Bryan Rea, Adam Bagg, Paola Dal Cin, Chong Zhao, Todd W Kelley, Srdan Verstovsek, Carlos Bueso-Ramos, Attilio Orazi
雑誌名: Mod Pathol. 2016 Aug;29(8):854-64. doi: 10.1038/modpathol.2016.75. Epub 2016 May 13.
Abstract/Text The distinction between chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified and idiopathic hypereosinophilic syndrome largely relies on clonality assessment. Prior to the advent of next-generation sequencing, clonality was usually determined by cytogenetic analysis. We applied targeted next-generation sequencing panels designed for myeloid neoplasms to bone marrow specimens from a cohort of idiopathic hypereosinophilic syndrome patients (n=51), and assessed the significance of mutations in conjunction with clinicopathological features. The findings were further compared with those of 17 chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified patients defined by their abnormal cytogenetics and/or increased blasts. Mutations were detected in 14/51 idiopathic hypereosinophilic syndrome patients (idiopathic hypereosinophilic syndrome/next-generation sequencing-positive) (28%), involving single gene in 7 and ≥2 in 7 patients. The more frequently mutated genes included ASXL1 (43%), TET2 (36%), EZH2 (29%), SETBP1 (22%), CBL (14%), and NOTCH1 (14%). Idiopathic hypereosinophilic syndrome/next-generation sequencing-positive patients showed a number of clinical features and bone marrow findings resembling chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified. Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified patients showed a disease-specific survival of 14.4 months, markedly inferior to idiopathic hypereosinophilic syndrome/next-generation sequencing-negative (P<0.001), but not significantly different from idiopathic hypereosinophilic syndrome/next-generation sequencing-positive (P=0.117). These data suggest that targeted next-generation sequencing helps to establish clonality in a subset of patients with hypereosinophilia that would otherwise be classified as idiopathic hypereosinophilic syndrome. In conjunction with other diagnostic features, mutation data can be used to establish a diagnosis of chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified in patients presenting with hypereosinophilia.

PMID 27174585  Mod Pathol. 2016 Aug;29(8):854-64. doi: 10.1038/modpath・・・
著者: K Leder, P F Weller
雑誌名: Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000 Jun;13(2):301-17. doi: 10.1053/beha.1999.0074.
Abstract/Text Among microbial agents, helminths are the most common cause of eosinophilia. An approach to the evaluation of a patient with eosinophilia is outlined, with particular emphasis on clues in the history, examination and routine laboratory data that can help with the diagnosis. Multiple helminthic infections have been associated with eosinophilia, and the characteristic modes of spread, clinical manifestations, diagnostic tests and therapeutic considerations of these infections are discussed.

Copyright 2000 Harcourt Publishers Ltd.
PMID 10942627  Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000 Jun;13(2)・・・
著者: Friedrich Wimazal, Ulrich Germing, Michael Kundi, Thomas Noesslinger, Sabine Blum, Philipp Geissler, Christian Baumgartner, Michael Pfeilstoecker, Peter Valent, Wolfgang R Sperr
雑誌名: Cancer. 2010 May 15;116(10):2372-81. doi: 10.1002/cncr.25036.
Abstract/Text BACKGROUND: Lineage involvement and maturation arrest are considered to have prognostic significance in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). However, although the prognostic value of neutropenia, thrombocytopenia, and monocytosis have been documented, little is known about the impact of eosinophils and basophils.
METHODS: The authors examined the prognostic significance of eosinophils and basophils in 1008 patients with de novo MDS. Patients were enrolled from 3 centers of the Austrian-German MDS Working Group and were analyzed retrospectively. Blood eosinophils and basophils were quantified by light microscopy, and their impact on survival and leukemia-free survival was calculated by using Cox regression.
RESULTS: Eosinophilia (eosinophils >350/microL) and basophilia (basophils >250/microL) predicted a significantly reduced survival (P < .05) without having a significant impact on leukemia-free survival. In multivariate analysis, eosinophilia and basophilia were identified as lactate dehydrogenase (LDH)-independent prognostic variables with International Prognostic Scoring System (IPSS)-specific impact. Although elevated LDH was identified as a major prognostic determinant in IPSS low-risk, intermediate-1 risk, and high-risk subgroups, the condition "eosinophilia and/or basophilia" was identified as a superior prognostic indicator in the IPSS intermediate-2 risk subgroup.
CONCLUSIONS: The evaluation of eosinophils and basophils in patients with MDS was helpful and may complement the spectrum of variables to optimize prognostication in MDS.

(c) 2010 American Cancer Society.
PMID 20209617  Cancer. 2010 May 15;116(10):2372-81. doi: 10.1002/cncr.・・・
著者: Grzegorz Helbig, Anna Soja, Aleksandra Bartkowska-Chrobok, Sławomira Kyrcz-Krzemień
雑誌名: Am J Hematol. 2012 Jun;87(6):643-5. doi: 10.1002/ajh.23193. Epub 2012 Mar 31.
Abstract/Text Chronic eosinophilic leukemia-not otherwise specified (CEL-NOS) is a rare disorder with hypereosinophilia and an increased number of blood or marrow blast (<20%) or an evidence of eosinophil clonality.We evaluated the clinical outcome of 10 patients with CEL-NOS. Seven males and three females at a median age of 62 years (range, 23–73) were included. The median leukocyte count at diagnosis was 33.4 3109/l (range, 9.3–175.0) with a median eosinophil count of 15.6 3 109/l (range, 1.5–136.0). Median hemoglobin and platelets were 11.0 g/dl (range, 8.3–13.3) and 158 3 109/l (range, 31.0–891.0), respectively. Clinical manifestations included splenomegaly (n 5 7), hepatomegaly (n 56), cardiac failure (n 5 2), and lung infiltrations (n 5 1). Median survival from diagnosis to death for entire cohort was 22.2 months (range,2.2–186.2). Five of the 10 studied patients developed acute transformation(AT) after median of 20 months from diagnosis (range, 1.6–41.9).None of patients with AT is alive at the time of last follow-up. Median time from AT to death was 2 months (range, 1.0–6.1). Among five patients who did not develop AT, three died in active disease. Two patients are alive in complete remission; first underwent allogeneic stem-cell transplantation preceding by intensive induction chemotherapy;the second remains on imatinib with hydroxyurea. Except the latter patient, imatinib was ineffective in our study population. CEL-NOS is a rare and aggressive disease with high rate of AT and resistance to conventional treatment.

PMID 22473587  Am J Hematol. 2012 Jun;87(6):643-5. doi: 10.1002/ajh.23・・・
著者: Xia Zhang, Panpan Zhang, Jieqiong Li, Yujie He, Yunyun Fei, Linyi Peng, Qun Shi, Wen Zhang, Yan Zhao
雑誌名: Sci Rep. 2019 Nov 11;9(1):16483. doi: 10.1038/s41598-019-52847-6. Epub 2019 Nov 11.
Abstract/Text It has been reported that patients with IgG4-related disease (IgG4-RD) showed an elevated incidence of eosinophilia. We aim to explore the clinical patterns of IgG4-RD patients with and without eosinophilia. Four hundred and twenty-five IgG4-RD patients referred to Peking Union Medical College Hospital were enrolled. Blood eosinophil count higher than 0.5 × 109/L was defined as eosinophilia. Clinical features of all the participants were collected and analyzed statistically. Eighty-seven patients (20%) with eosinophilia were found. As compared to those with a normal range of blood eosinophil count, male predominance, longer disease duration, increased prevalence of dacryoadenitis, sialadenitis, lymphadenopathy, and skin rash, higher IgG4-RD responder index, more organ involvement and higher levels of serum IgG4 (17.0 g/L vs 6.5 g/L, P < 0.001) was found in patients with eosinophilia. There was no significant difference in the incidence of allergic disease between the two groups. Peripheral eosinophil counts were positively correlated with disease duration, the number of involved organs, IgG4-RD responder index, and serum IgG4. Higher recurrence rate during follow-up period was found in patients with eosinophilia [28.6% (20/70) vs 17.1% (42/245), P = 0.034]. IgG4-RD patients with eosinophilia exhibited different clinical patterns from patients without. Eosinophilia appeared independent of allergies in IgG4-RD.

PMID 31712579  Sci Rep. 2019 Nov 11;9(1):16483. doi: 10.1038/s41598-01・・・

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