今日の臨床サポート

好中球減少

著者: 樋口敬和 獨協医科大学埼玉医療センター 輸血部

監修: 神田善伸 自治医科大学附属病院 血液科

著者校正/監修レビュー済:2020/11/19
参考ガイドライン:
  1. 日本臨床腫瘍学会編集:発熱性好中球減少症(FN)診療ガイドライン改訂第2版 ~がん薬物療法時の感染対策~. 南江堂. 2017
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 好中球減少とは、末梢血の好中球数(白血球数×好中球割合が1,500/μL以下に減少した状態である
  1. 好中球減少の原因としては、感染性、薬剤性、免疫性の頻度が高い。
  1. 造血障害に起因することは少ないが、そのような場合は通常好中球減少以外の血球異常を伴う。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
樋口敬和 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:神田善伸 : 未申告[2021年]

改訂のポイント:
  1. 内容について定期レビューを行った。

病態・疫学・診察

疫学情報・病態・注意事項  
  1. 好中球減少とは、末梢血の好中球数(白血球数×好中球割合)が1,500/μL以下に減少した状態である(好中球=分葉核好中球+桿状核好中球)。
  1. 好中球数1,000≦、<1,500/μLを軽度、500≦、<1,000/μLを中等度、<500/μLを高度(重度)の好中球減少とする。
  1. 好中球減少は、①産生の低下、②分布の異常、③消費または破壊の亢進、④これら複数の機序――で起こる。
  1. 好中球減少の原因としては、感染性、薬剤性、免疫性の頻度が高い。
  1. 造血障害に起因することは少ないが、そのような場合は通常好中球減少以外の血球異常を伴う。
  1. 感染症が原因の場合は、ウイルス感染によることが多く、麻疹、水痘、風疹、インフルエンザ、EBウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパルボウイルスB19、HIVなどの感染でみられる。主に好中球の破壊の亢進により減少し、一過性である。
  1. 細菌感染症などウイルス以外の感染症でも好中球減少を来すことがある。
  1. 一過性の好中球減少の多くは、原因が除去されれば自然に回復する。
  1. 血算を再検して好中球が増加していたら、感染症や薬剤が原因の一過性の好中球減少を考える。
  1. 多くの薬剤が好中球減少の原因となり、好中球減少の原因として頻度が高い。薬剤歴の聴取は市販薬やサプリメントも含めて十分に行う。
  1. 抗腫瘍薬投与(がん化学療法)による好中球減少は、別途扱われることが多い。
  1. ポリファーマシーの状態では、原因となっている薬剤を同定することが困難な場合がある。
  1. 特に高齢者では、他の好中球減少の原因が判明するまでは、薬剤性好中球減少の可能性を常に考慮する。
  1. 薬剤による急性の好中球減少で軽度のものはほとんどが薬剤中止で改善するので、被疑薬を中止して経過観察する。
  1. 好中球減少が軽度で、薬剤が有効ならば、薬剤を継続することも許容される。
  1. チアマゾールやクロザピンなどの薬剤により無顆粒球症を来す場合は、急性の発熱や敗血症などの重症感染症で発症することがある。
  1. 無顆粒球症は正確には好中球が全くない状態であるが、好中球数<500/μL(または<200/μL)の場合に用いることが多い。
  1. 一般に好中球数が1,000/μL以下になると感染症を合併しやすくなる。500/μL以下になると重症感染症を合併しやすく、発熱を伴う場合には緊急の対応が必要な場合がある。しかし、好中球減少の速さ、持続期間、基礎疾患によりそのリスクは異なる。
  1. 好中球減少をみたら、緊急の対応が必要か(患者の状態、感染症の合併・リスク、異常細胞の存在など)についてまず評価する。
  1. 好中球減少が急速に進行するほど、好中球減少の期間が長いほど、感染症を合併するリスクが高い。
  1. 好中球減少の持続期間により、急性型と3カ月以上持続する慢性型に分類される。急性型は主に破壊の亢進により起こる。
  1. 慢性に経過する軽度の好中球減少は、経過観察も可能である。
  1. 好中球数は人種によって異なり、アフリカ系民族では好中球数が少ないことがあり(他民族でもみられる)、時に1,500/μL以下の好中球減少を認めることがある(ethnic benign neutropenia)。しかし1,000/μL以下になることは少なく、感染症の合併率や重症度は増加しない。外国人患者を診療する際には考慮する。
  1. 貧血、血小板減少を伴っていないか確認する。他の血球の異常を認める場合は造血障害の可能性を考える。白血球分画で異常細胞(幼若細胞)が出現していないか確認する。幼若細胞がみられる場合は、急性白血病、骨髄異形成候群を疑う。
 
好中球減少のアプローチ

好中球減少をみたら、貧血、血小板減少を伴っていないかをまず確認する。薬剤、感染症が原因の好中球減少症の頻度が高いことを念頭にアプローチする。

出典

img1:  著者提供
 
 
 
  1. 好中球のみが減少する好中球減少症は、先天性と後天性に分類できるが、先天性はまれである。
  1. (細菌)感染症に反応して好中球数が2倍以上に増加すれば、先天性の可能性は低いと考えられる。
 
好中球減少の原因

先天性の好中球減少症はまれな疾患であり、重症度は症例ごとに異なることが多い。後天性好中球減少症の原因としては、感染性、薬剤性、免疫性の頻度が高い。
画像:好中球減少を来す主な薬剤<図表>
 
参考文献:
1. John P.Greer MD, Daniel A.Arber MD, Bertil Glader MD PhD, Alan F.List M.D.:Wintrobe's Clinical Hematology 12th ed.p1528. Lippencott Williams & Wilkins, Pheladelphia. 2008
2. Newburger PE, Dale DC:Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Semin Hematol 2013;50:198-206
などから改変

出典

img1:  著者提供
 
 
 
  1. 後天性好中球減少の原因として、感染性(特にウイルス感染)、薬剤性、免疫性の頻度が高い。
  1. 好中球数<500/μLの高度の好中球減少を単独で認める場合は、薬剤が原因であることが多い。
問診・診察のポイント  
 
問診:
  1. 既往歴の確認:感染症、血液疾患、自己免疫疾患、消化器疾患などの既往について。幼少時から感染症を反復している場合は先天性を示唆する。周期的(約21日周期)に感染症(口内炎、咽頭炎など)を来す場合は、周期性好中球減少症を示唆する。

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文献 

著者: Frank Andersohn, Christine Konzen, Edeltraut Garbe
雑誌名: Ann Intern Med. 2007 May 1;146(9):657-65.
Abstract/Text BACKGROUND: Nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis is a rare adverse reaction that is characterized by a decrease in peripheral neutrophil count to less than 0.5 x 10(9) cells/L due to immunologic or cytotoxic mechanisms.
PURPOSE: To systematically review case reports of drugs that are definitely or probably related to agranulocytosis.
DATA SOURCES: English-language and German-language reports in MEDLINE (1966 to 2006) or EMBASE (1989 to 2006) and in bibliographies of retrieved articles.
STUDY SELECTION: Published case reports of patients with nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis.
DATA EXTRACTION: One reviewer abstracted details about cases and assessed causality between drug intake and agranulocytosis by using World Health Organization assessment criteria.
DATA SYNTHESIS: Causality assessments of 980 reported cases of agranulocytosis were definite in 56 (6%), probable in 436 (44%), possible in 481 (49%), and unlikely in 7 (1%). A total of 125 drugs were definitely or probably related to agranulocytosis. Drugs for which more than 10 reports were available (carbimazole, clozapine, dapsone, dipyrone, methimazole, penicillin G, procainamide, propylthiouracil, rituximab, sulfasalazine, and ticlopidine) accounted for more than 50% of definite or probable reports. Proportions of fatal cases decreased between 1966 and 2006. More patients with a neutrophil count nadir less than 0.1 x 10(9) cells/L had fatal complications than did those with a neutrophil count nadir of 0.1 x 10(9) cells/L or greater (10% vs. 3%; P < 0.001). Patients treated with hematopoietic growth factors had a shorter median duration of neutropenia (8 days vs. 9 days; P = 0.015) and, among asymptomatic patients at diagnosis, had a lower proportion of infectious or fatal complications (14% vs. 29%; P = 0.030) than patients without such treatment.
LIMITATIONS: Case reports cannot provide rates of drug-induced complications, sometimes incompletely assess or describe important details, and sometimes emphasize atypical features and outcomes.
CONCLUSIONS: Many drugs can cause nonchemotherapy drug-induced agranulocytosis. Case fatality may be decreasing over time with the availability of better treatment.

PMID 17470834  Ann Intern Med. 2007 May 1;146(9):657-65.
著者: Bruno Fattizzo, Anna Zaninoni, Dario Consonni, Alberto Zanella, Umberto Gianelli, Agostino Cortelezzi, Wilma Barcellini
雑誌名: Eur J Intern Med. 2015 Oct;26(8):611-5. doi: 10.1016/j.ejim.2015.05.019. Epub 2015 Jun 8.
Abstract/Text AIM: To evaluate infections and oncohematologic evolution in adult patients with chronic idiopathic and autoimmune neutropenia in a prospective study.
PATIENTS AND METHODS: 76 consecutive patients were enrolled from September 2008 to April 2012. Complete blood counts and clinical evaluation were performed at enrolment, at month 3, 6, and then every 6 months. Anti-neutrophil antibodies were tested by GIFT method.
RESULTS: Patients (49 chronic idiopathic- and 27 autoimmune neutropenia) were followed for a median of 5 years (range 24-84 months). At enrolment, neutropenia was mild in 44 patients (median neutrophils 1.27×10(3)/μL), moderate in 23 (median 0.8×10(3)/μL), and severe in 9 (median 0.4×10(3)/μL). Neutrophil counts showed a great inter-subject but no intra-subject variability, with lower values in autoimmune neutropenia, in males, and in MGUS cases. Over time, no grade >3 infections occurred; 13/49 chronic idiopathic and 6/27 autoimmune neutropenia patients experienced a grade 2 event, irrespective of mean and nadir neutrophil values. Bone marrow evaluation at enrolment showed reduced cellularity in 23% of cases, and dyserythropoietic features in 55%, with no definite hematologic diagnosis. During the follow-up, 5 cases were diagnosed with NK expansion, 4 with hairy cell leukemia, and 3 with myelodysplasia (1 myelomonocytic leukemia, 1 refractory cytopenia with unilineage dysplasia, and 1 multilineage dysplasia), with a median time to evolution of 30 months.
CONCLUSION: Chronic idiopathic and autoimmune neutropenia, although usually benign, deserve hematological follow-up with a bone marrow evaluation at diagnosis and a re-evaluation in the presence of worsening neutropenia, appearance of additional cytopenias, and lymphocytosis.

Copyright © 2015 European Federation of Internal Medicine. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.
PMID 26066399  Eur J Intern Med. 2015 Oct;26(8):611-5. doi: 10.1016/j.・・・
著者: Alison G Freifeld, Eric J Bow, Kent A Sepkowitz, Michael J Boeckh, James I Ito, Craig A Mullen, Issam I Raad, Kenneth V Rolston, Jo-Anne H Young, John R Wingard, Infectious Diseases Society of America
雑誌名: Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93. doi: 10.1093/cid/cir073.
Abstract/Text This document updates and expands the initial Infectious Diseases Society of America (IDSA) Fever and Neutropenia Guideline that was published in 1997 and first updated in 2002. It is intended as a guide for the use of antimicrobial agents in managing patients with cancer who experience chemotherapy-induced fever and neutropenia. Recent advances in antimicrobial drug development and technology, clinical trial results, and extensive clinical experience have informed the approaches and recommendations herein. Because the previous iteration of this guideline in 2002, we have a developed a clearer definition of which populations of patients with cancer may benefit most from antibiotic, antifungal, and antiviral prophylaxis. Furthermore, categorizing neutropenic patients as being at high risk or low risk for infection according to presenting signs and symptoms, underlying cancer, type of therapy, and medical comorbidities has become essential to the treatment algorithm. Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia. In addition, earlier detection of invasive fungal infections has led to debate regarding optimal use of empirical or preemptive antifungal therapy, although algorithms are still evolving. What has not changed is the indication for immediate empirical antibiotic therapy. It remains true that all patients who present with fever and neutropenia should be treated swiftly and broadly with antibiotics to treat both gram-positive and gram-negative pathogens. Finally, we note that all Panel members are from institutions in the United States or Canada; thus, these guidelines were developed in the context of North American practices. Some recommendations may not be as applicable outside of North America, in areas where differences in available antibiotics, in the predominant pathogens, and/or in health care-associated economic conditions exist. Regardless of venue, clinical vigilance and immediate treatment are the universal keys to managing neutropenic patients with fever and/or infection.

PMID 21258094  Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93. doi: 10.1093・・・
著者: Kam A Newman, Mojtaba Akhtari
雑誌名: Autoimmun Rev. 2011 May;10(7):432-7. doi: 10.1016/j.autrev.2011.01.006. Epub 2011 Jan 18.
Abstract/Text Autoimmune neutropenia, caused by neutrophil-specific autoantibodies is a common phenomenon in autoimmune disorders such as Felty's syndrome and systemic lupus erythematosus. Felty's syndrome is associated with neutropenia and splenomegaly in seropositive rheumatoid arthritis which can be severe and with recurrent bacterial infections. Neutropenia is also common in systemic lupus erythematosus and it is included in the current systemic lupus classification criteria. The pathobiology of the autoimmune neutropenia in Felty's syndrome and systemic lupus erythematosus is complex, and it could be a major cause of morbidity and mortality due to increased risk of sepsis. Treatment should be individualized on the basis of patient's clinical situation, and prevention or treatment of the infection. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor is a safe and effective therapeutic modality in management of autoimmune neutropenia associated with Felty's syndrome and systemic lupus erythematosus, which stimulates neutrophil production. There is a slight increased risk of exacerbation of the underlying autoimmune disorder, and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor dose and frequency should be adjusted at the lowest effective dose.

Copyright © 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.
PMID 21255689  Autoimmun Rev. 2011 May;10(7):432-7. doi: 10.1016/j.aut・・・
著者: Peter Valent, Hans-Peter Horny, John M Bennett, Christa Fonatsch, Ulrich Germing, Peter Greenberg, Torsten Haferlach, Detlef Haase, Hans-Jochen Kolb, Otto Krieger, Michael Loken, Arjan van de Loosdrecht, Kiyoyuki Ogata, Alberto Orfao, Michael Pfeilstöcker, Björn Rüter, Wolfgang R Sperr, Reinhard Stauder, Denise A Wells
雑誌名: Leuk Res. 2007 Jun;31(6):727-36. doi: 10.1016/j.leukres.2006.11.009. Epub 2007 Jan 25.
Abstract/Text The classification, scoring systems, and response criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) have recently been updated and have become widely accepted. In addition, several new effective targeted drugs for patients with MDS have been developed. The current article provides a summary of updated and newly proposed markers, criteria, and standards in MDS, with special reference to the diagnostic interface and refinements in evaluations and scoring. Concerning the diagnostic interface, minimal diagnostic criteria for MDS are proposed, and for patients with unexplained cytopenia who do not fulfill these criteria, the term 'idiopathic cytopenia of uncertain significance' (ICUS) is suggested. In addition, new diagnostic and prognostic parameters, histopathologic and immunologic determinants, proposed refinements in scoring systems, and new therapeutic approaches are discussed. Respective algorithms and recommendations should facilitate diagnostic and prognostic evaluations in MDS, selection of patients for therapies, and the conduct of clinical trials.

PMID 17257673  Leuk Res. 2007 Jun;31(6):727-36. doi: 10.1016/j.leukres・・・
著者: Cynthia Firnhaber, Laura Smeaton, Nasinuku Saukila, Timothy Flanigan, Raman Gangakhedkar, Johnstone Kumwenda, Alberto La Rosa, Nagalingeswaran Kumarasamy, Victor De Gruttola, James Gita Hakim, Thomas B Campbell
雑誌名: Int J Infect Dis. 2010 Dec;14(12):e1088-92. doi: 10.1016/j.ijid.2010.08.002. Epub 2010 Oct 18.
Abstract/Text BACKGROUND: Hematological abnormalities are common manifestations of advanced HIV-1 infection that could affect the outcomes of highly-active antiretroviral therapy (HAART). Although most HIV-1-infected individuals live in resource-constrained countries, there is little information about the frequency of hematological abnormalities such as anemia, neutropenia, and thrombocytopenia among individuals with advanced HIV-1 disease.
METHODS: This study compared the prevalence of pre-antiretroviral therapy hematological abnormalities among 1571 participants in a randomized trial of antiretroviral efficacy in Africa, Asia, South America, the Caribbean, and the USA. Potential covariates for anemia, neutropenia, and thrombocytopenia were identified in univariate analyses and evaluated in separate multivariable models for each hematological condition.
RESULTS: The frequencies of neutropenia (absolute neutrophil count ≤1.3×10⁹/l), anemia (hemoglobin ≤10g/dl), and thrombocytopenia (platelets ≤125×10⁹/l) at initiation of antiretroviral therapy were 14%, 12%, and 7%, respectively, and varied by country (p<0.0001 for each). In multivariable models, anemia was associated with gender, platelet count, and country; neutropenia was associated with CD4+ lymphocyte and platelet counts; and thrombocytopenia was associated with country, gender, and chronic hepatitis B infection.
CONCLUSIONS: Differences in the frequency of pretreatment hematological abnormalities could have important implications for the choice of antiretroviral regimen in resource-constrained settings.

Copyright © 2010 International Society for Infectious Diseases. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
PMID 20961784  Int J Infect Dis. 2010 Dec;14(12):e1088-92. doi: 10.101・・・
著者: Thorvardur R Halfdanarson, Neeraj Kumar, Chin-Yang Li, Robert L Phyliky, William J Hogan
雑誌名: Eur J Haematol. 2008 Jun;80(6):523-31. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01050.x. Epub 2008 Feb 12.
Abstract/Text Copper deficiency is an established cause of hematological abnormalities but is frequently misdiagnosed. Copper deficiency can present as a combination of hematological and neurological abnormalities and it may masquerade as a myelodysplastic syndrome. We reviewed the records of patients with hypocupremia and hematologic abnormalities identified between 1970 and 2005. Patients with hypocupremia unrelated to copper deficiency (e.g. Wilson's disease) were excluded. Forty patients with copper deficiency and hematological abnormalities were identified. Ten patients (25%) had undergone bariatric (weight reduction) surgery and an additional 14 patients (35%) had undergone surgery on the gastrointestinal tract, most commonly gastric resection. In 12 cases, no cause for copper deficiency was identified. Anemia and neutropenia were the most common hematologic abnormalities identified and the majority of the patients also had neurologic findings, most commonly due to myeloneuropathy. Abnormalities observed on bone marrow examination including vacuoles in myeloid precursors, iron-containing plasma cells, a decrease in granulocyte precursors and ring sideroblasts may be valuable clues to the diagnosis. Copper deficiency is an uncommon but very treatable cause of hematologic abnormalities.

PMID 18284630  Eur J Haematol. 2008 Jun;80(6):523-31. doi: 10.1111/j.1・・・

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