今日の臨床サポート

原発性マクログロブリン血症

著者: 中世古玲子 国際医療福祉大学成田病院 血液内科

監修: 木崎昌弘 埼玉医科大学総合医療センター

著者校正済:2021/09/29
現在監修レビュー中
患者向け説明資料
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
中世古玲子 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:木崎昌弘 : 講演料(ブリストル・マイヤーズスクイブ,ヤンセンファーマ,ノバルティスファーマ,セルジーン,MSD,小野薬品,武田薬品,大日本住友製薬),研究費・助成金など(武田薬品),奨学(奨励)寄付など(協和キリン,中外製薬,武田薬品,小野薬品,第一三共)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 新規治療薬として、ブルトン型キナーゼ阻害薬チラブルチニブが保険適応となった。
  1. 日本血液学会のガイドラインが示された。

病態・疫学・診察

疾患情報  
  1. 原発性マクログロブリン血症(Waldenstrom macroglobulinemia、WM)はまれなB細胞性のリンパ増殖性腫瘍である。
  1. リンパ形質細胞の骨髄およびリンパ系臓器への浸潤を特徴とし、IgMの単クローン性増殖を特徴とする。
  1. 発症年齢の中央値は63~68歳と高齢者、やや男性に多い。
  1. 多彩な症状を呈し、通常緩徐に進行するが、時に過粘稠度症候群による出血症状などが突然生じることがある。
  1. 現時点で根治療法は確立されていない。
  1. B細胞性リンパ腫への治療のほか、多発性骨髄腫に対する新規治療薬も有効であることが知られている。
  1. ゲノム解析の結果、MYD88L265P遺伝子変異が本疾患の診断、治療方針の決定に重要であることが示された。この遺伝子変異を有する場合、分子標的薬チラブルチニブの奏効が期待できるが、本邦では検査は保険適応外である。
問診・診察のポイント  
  1. WM患者の症状は多彩である。過粘稠症候群の症状とともに、自己抗体による膠原病様の症状も認められる。病態によりさまざまな症状をチェックする必要がある。

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文献 

著者: Steven P Treon
雑誌名: Blood. 2015 Aug 6;126(6):721-32. doi: 10.1182/blood-2015-01-553974. Epub 2015 May 22.
Abstract/Text Waldenström macroglobulinemia (WM) is a B-cell neoplasm manifested by the accumulation of clonal immunoglobulin (Ig)M-secreting lymphoplasmacytic cells. MYD88 and CXCR4 warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis syndrome-like somatic mutations are present in >90% and 30% to 35% of WM patients, respectively, and impact disease presentation, treatment outcome, and overall survival. Familial predisposition is common in WM. Asymptomatic patients should be observed. Patients with disease-related hemoglobin <10 g/L, platelets <100 × 10(9)/L, bulky adenopathy and/or organomegaly, symptomatic hyperviscosity, peripheral neuropathy, amyloidosis, cryoglobulinemia, cold-agglutinin disease, or transformed disease should be considered for therapy. Plasmapheresis should be used for patients with symptomatic hyperviscosity and before rituximab for those with high serum IgM levels to preempt a symptomatic IgM flare. Treatment choice should take into account specific goals of therapy, necessity for rapid disease control, risk of treatment-related neuropathy, immunosuppression and secondary malignancies, and planning for future autologous stem cell transplantation. Frontline treatments include rituximab alone or rituximab combined with alkylators (bendamustine and cyclophosphamide), proteasome inhibitors (bortezomib and carfilzomib), nucleoside analogs (fludarabine and cladribine), and ibrutinib. In the salvage setting, an alternative frontline regimen, ibrutinib, everolimus, or stem cell transplantation can be considered. Investigational therapies under development for WM include agents that target MYD88, CXCR4, BCL2, and CD27/CD70 signaling, novel proteasome inhibitors, and chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy.

© 2015 by The American Society of Hematology.
PMID 26002963  Blood. 2015 Aug 6;126(6):721-32. doi: 10.1182/blood-201・・・
著者: Meletios Athanasios Dimopoulos, Athanasios Anagnostopoulos, Marie-Christine Kyrtsonis, Konstantinos Zervas, Constantinos Tsatalas, Garyfallia Kokkinis, Panagiotis Repoussis, Argyris Symeonidis, Souzana Delimpasi, Eirini Katodritou, Elina Vervessou, Evridiki Michali, Anastasia Pouli, Dimitra Gika, Amalia Vassou, Evangelos Terpos, Nikolaos Anagnostopoulos, Theophanis Economopoulos, Gerasimos Pangalis
雑誌名: J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3344-9. doi: 10.1200/JCO.2007.10.9926. Epub 2007 Jun 18.
Abstract/Text PURPOSE: Alkylating agents and the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab are among appropriate choices for the primary treatment of symptomatic patients with Waldenström macroglobulinemia (WM), and they induce at least a partial response in 30% to 50% of patients. To improve these results, we designed a phase II study that included previously untreated symptomatic patients with WM who received a combination of dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide (DRC).
PATIENTS AND METHODS: Seventy-two patients were treated with dexamethasone 20 mg intravenously followed by rituximab 375 mg/m2 intravenously on day 1 and cyclophosphamide 100 mg/m2 orally bid on days 1 to 5 (total dose, 1,000 mg/m2). This regimen was repeated every 21 days for 6 months. Patients' median age was 69 years and many had features of advanced disease such as anemia (57%), hypoalbuminemia (40%), and elevated serum beta2-microglobulin (43%).
RESULTS: On an intent-to-treat basis, 83% of patients (95% CI, 73% to 91%) achieved a response, including 7% complete, 67% partial, and 9% minor responses. The median time to response was 4.1 months. The 2-year progression-free survival rate for all patients was 67%; for patients who responded to DRC, it was 80%. The 2-year disease-specific survival rate was 90%. Treatment with DRC was well tolerated, with 9% of patients experiencing grade 3 or 4 neutropenia and approximately 20% of patients experiencing some form of toxicity related to rituximab.
CONCLUSION: Our large, multicenter trial showed that the non-stem-cell toxic DRC regimen is an active, well-tolerated treatment for symptomatic patients with WM.

PMID 17577016  J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3344-9. doi: 10.1200/JC・・・
著者: Jonas Paludo, Jithma P Abeykoon, Shaji Kumar, Amanda Shreders, Sikander Ailawadhi, Morie A Gertz, Taxiarchis Kourelis, Rebecca L King, Craig B Reeder, Nelson Leung, Robert A Kyle, Francis K Buadi, Thomas M Habermann, David Dingli, Thomas E Witzig, Angela Dispenzieri, Martha Q Lacy, Ronald S Go, Yi Lin, Wilson I Gonsalves, Rahma Warsame, John A Lust, S Vincent Rajkumar, Stephen M Ansell, Prashant Kapoor
雑誌名: Br J Haematol. 2017 Oct;179(1):98-105. doi: 10.1111/bjh.14826. Epub 2017 Aug 8.
Abstract/Text The management of Waldenström macroglobulinaemia (WM) relies predominantly on small trials, one of which has demonstrated activity of dexamethasone, rituximab and cyclophosphamide (DRC) in the frontline setting. We report on the efficacy of DRC, focusing on relapsed/refractory (R/R) patients. Ibrutinib, a recently approved agent in WM demonstrated limited activity in patients with MYD88WT genotype. Herein, we additionally report on the activity of DRC based on the MYD88L265P mutation status. Of 100 WM patients evaluated between January 2007 and December 2014 who received DRC, 50 had R/R WM. The overall response rate (ORR) was 87%. The median progression-free survival (PFS) and time-to-next-therapy (TTNT) were 32 (95% confidence interval [CI]: 15-51) and 50 (95% CI: 35-60) months, respectively. In the previously untreated cohort (n = 50), the ORR was 96%, and the median PFS and TTNT were 34 months (95% CI: 23-not reached [NR]) and NR (95% CI: 37-NR), respectively. Twenty-five (86%) of 29 genotyped patients harbored MYD88L265P . The response rates and outcomes were independent of MYD88 mutation status. Grade ≥3 adverse effects included neutropenia (20%), thrombocytopenia (7%) and infections (3%). Similar to the frontline setting, DRC is an effective and well-tolerated salvage regimen for WM. In contrast to ibrutinib, DRC offers a less expensive, fixed-duration option, with preliminary data suggesting efficacy independent of the patients' MYD88 status.

© 2017 John Wiley & Sons Ltd.
PMID 28786474  Br J Haematol. 2017 Oct;179(1):98-105. doi: 10.1111/bjh・・・
著者: Maria Gavriatopoulou, Ramón García-Sanz, Efstathios Kastritis, Pierre Morel, Marie-Christine Kyrtsonis, Eurydiki Michalis, Zafiris Kartasis, Xavier Leleu, Giovanni Palladini, Alessandra Tedeschi, Dimitra Gika, Giampaolo Merlini, Pieter Sonneveld, Meletios A Dimopoulos
雑誌名: Blood. 2017 Jan 26;129(4):456-459. doi: 10.1182/blood-2016-09-742411. Epub 2016 Nov 21.
Abstract/Text In this phase 2 multicenter trial, we evaluated the efficacy of the combination of bortezomib, dexamethasone, and rituximab (BDR) in 59 previously untreated symptomatic patients with Waldenström macroglobulinemia (WM), most of which were of advanced age and with adverse prognostic factors. BDR consisted of a single 21-day cycle of bortezomib alone (1.3 mg/m2 IV on days 1, 4, 8, and 11), followed by weekly IV bortezomib (1.6 mg/m2 on days 1, 8, 15, and 22) for 4 additional 35-day cycles, with IV dexamethasone (40 mg) and IV rituximab (375 mg/m2) on cycles 2 and 5, for a total treatment duration of 23 weeks. On intent to treat, 85% responded (3% complete response, 7% very good partial response, 58% partial response). After a minimum follow-up of 6 years, median progression-free survival was 43 months and median duration of response for patients with at least partial response was 64.5 months. Overall survival at 7 years was 66%. No patient had developed secondary myelodysplasia, whereas transformation to high-grade lymphoma occurred in 3 patients who had received chemoimmunotherapy after BDR. Thus, BDR is a very active, fixed-duration, chemotherapy-free regimen, inducing durable responses and with a favorable long-term toxicity profile (www.ClinicalTrials.gov #NCT00981708).

© 2017 by The American Society of Hematology.
PMID 27872060  Blood. 2017 Jan 26;129(4):456-459. doi: 10.1182/blood-2・・・
著者: Irene M Ghobrial, Fangxin Hong, Swaminathan Padmanabhan, Ashraf Badros, Meghan Rourke, Renee Leduc, Stacey Chuma, Janet Kunsman, Diane Warren, Brianna Harris, Amy Sam, Kenneth C Anderson, Paul G Richardson, Steven P Treon, Edie Weller, Jeffrey Matous
雑誌名: J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1422-8. doi: 10.1200/JCO.2009.25.3237. Epub 2010 Feb 8.
Abstract/Text PURPOSE: This study aimed to determine activity and safety of weekly bortezomib and rituximab in patients with relapsed/refractory Waldenström macroglobulinemia (WM).
PATIENTS AND METHODS: Patients who had at least one previous therapy were eligible. All patients received bortezomib intravenously weekly at 1.6 mg/m(2) on days 1, 8, and 15, every 28 days for six cycles and rituximab 375 mg/m(2) weekly on cycles 1 and 4. The primary end point was the percentage of patients with at least a minor response.
RESULTS: Thirty-seven patients were treated. The majority of patients (78%) completed treatment per protocol. At least minimal response (MR) or better was observed in 81% (95% CI, 65% to 92%), with two patients (5%) in complete remission (CR)/near CR, 17 patients (46%) in partial response, and 11 patients (30%) in MR. The median time to progression was 16.4 months (95% CI, 11.4 to 21.1 months). Death occurred in one patient due to viral pneumonia. The most common grade 3 and 4 therapy-related adverse events included reversible neutropenia in 16%, anemia in 11%, and thrombocytopenia in 14%. Grade 3 peripheral neuropathy occurred in only two patients (5%). The median progression-free (PFS) is 15.6 months (95% CI, 11 to 21 months), with estimated 12-month and 18-month PFS of 57% (95% CI, 39% to 75%) and 45% (95% CI, 27% to 63%), respectively. The median overall survival has not been reached.
CONCLUSION: The combination of weekly bortezomib and rituximab showed significant activity and minimal neurologic toxicity in patients with relapsed WM.

PMID 20142586  J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1422-8. doi: 10.1200/JC・・・

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