今日の臨床サポート

フォンウィルブランド病

著者: 嶋緑倫 奈良県立医科大学 小児科

監修: 木崎昌弘 埼玉医科大学総合医療センター

著者校正/監修レビュー済:2016/05/27

概要・推奨   

  1. フォンウィルブランド病(VWD)は、von Willebrand因子(VWF)の質的、量的異常による先天性の出血性疾患である。VWFは止血機構の初期に血小板粘着や凝集に関係するので、VWDではAPTT延長とともに出血時間も延長する。確定診断にはVWFの活性および抗原(VWF:Ag)を測定する。治療は第Ⅷ因子/von Willebrand因子複合体製剤による補充療法と、内因性VWFの増量を図る酢酸デスモプレシン(DDAVP)投与療法に分かれる。
  1. von Willebrand因子(VWF)は巨大かつmultimericなglycoproteinであり、生体では血漿、血小板α顆粒、内皮細胞weibel-palade body、内皮下結合組織に存在する。
  1. VWFの止血における役割は、①血小板の内皮下結合組織への粘着を介する一次止血機能、②凝固第Ⅷ因子へ結合してこれを安定化することによる内因系凝固因子としての機能――の2つに分けられる。①では、VWFが内皮下結合組織に固定されると血小板がVWFに粘着できるようになるが、この結合は血小板GPIbを介する。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
嶋緑倫 : 講演料(中外),研究費・助成金など(武田),企業などが提供する寄付講座(CSLベーリング,中外)[2021年]
監修:木崎昌弘 : 講演料(ブリストル・マイヤーズスクイブ,ヤンセンファーマ,ノバルティスファーマ,セルジーン,MSD,小野薬品,武田薬品,大日本住友製薬),研究費・助成金など(武田薬品),奨学(奨励)寄付など(協和キリン,中外製薬,武田薬品,小野薬品,第一三共)[2021年]

病態・疫学・診察

疾患情報  
  1. von Willebrand因子(VWF)は巨大かつmultimericなglycoproteinであり、生体では血漿、血小板α顆粒、内皮細胞weibel-palade body、内皮下結合組織に存在する。
  1. VWFの止血における役割は、①血小板の内皮下結合組織への粘着を介する一次止血機能、②凝固第Ⅷ因子へ結合してこれを安定化することによる内因系凝固因子としての機能――の2つに分けられる。①では、VWFが内皮下結合組織に固定されると血小板がVWFに粘着できるようになるが、この結合は血小板GPIbを介する。<図表>
  1. フォンウィルブランド病(VWD)は、先天性出血性疾患のなかでは血友病に次いで多い疾患であり、いわゆる無症状、または軽症状の患者でAPTT延長を契機に診断される機会は、むしろ血友病より多いと思われる。このような症例の出血リスクを過剰に評価することなく、適切な助言を与えることが最上であるが、現実にはなかなか容易ではない。
問診・診察のポイント  
  1. VWDは最も多い遺伝性出血性疾患の1つであるが、実際に臨床上問題となるレベルの症状を来すVWDはその一部と考えられる。

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文献 

著者: P M Mannucci, Z M Ruggeri, F I Pareti, A Capitanio
雑誌名: Lancet. 1977 Apr 23;1(8017):869-72.
Abstract/Text 1-Deamino-8-d-arginine vasopressin (D.D.A.V.P.) infusion causes a marked increase in factor-VIII (antihaemophilic-factor)-related properties in patients with moderate and mild haemophilia and von Willebrand's disease (vWd). The possibility was therefore evaluated that such an autologous factor-VII response might be haemostatically effective, allowing patients to undergo surgery without plasma concentrates. 0.3 microng/kg of D.D.A.V.P. given before dental surgery and repeated in the early postoperative period was followed by a two to three fold rise in factor-VIII coagulant activity (VII C.A.) in four patients with moderate and mild haemophilia. In two, there was no abnormal bleeding after dental extraction, whereas plasma concentrates were necessary to control oozing from the sockets in the remaining two patients. A higher D.D.A.V.P. dosage (0.4-0.5 microng/kg) in patients with higherstarting VII C.A. (9% or more) was followed by a more marked response (four to six fold). VII C.A. levels up to 100% of average normal were achieved and dental extraction and major surgery (such as cholecystectomy, thoracotomy, and two tonsillectomies) were carried out successfullly in six patients with mild haemophilis and in two with vWd. The mean half-life of autologous VII C.A. was 9.4 h (range 7.5-11.6). Plasma and urine osmolality showed no consistent variation after drug administration. Thus D.D.A.V.P. appears a promision pharmacological alternative to plasma concentrates in the management of some patients with haemophilis and vWd.

PMID 67283  Lancet. 1977 Apr 23;1(8017):869-72.
著者: P M Mannucci, G Tamaro, G Narchi, G Candotti, A Federici, D Altieri, F Tedesco
雑誌名: Eur J Haematol. 1987 Nov;39(5):467-70.
Abstract/Text A 16-yr-old girl with severe von Willebrand disease complicated by the development of precipitating alloantibodies to von Willebrand factor (anti-VWF) had a life-threatening anaphylactoid reaction immediately after the infusion of a commercial plasma concentrate of factor VIII/von Willebrand factor. An early post-infusion activation of the complement system was demonstrated by the appearance of C3 split products and by the drop of serum CH50 activity, occurring in parallel with a post-infusion drop in the anti-VWF antibody levels. Immune complexes remained unchanged in the early post-infusion period and rose to a moderate extent only after 24 h. We conclude that biologically active products of the complement system contributed to the onset of this life-threatening reaction which occurred after concentrate infusion.

PMID 3121382  Eur J Haematol. 1987 Nov;39(5):467-70.
著者: L Bergamaschini, P M Mannucci, A B Federici, R Coppola, S Guzzoni, A Agostoni
雑誌名: J Lab Clin Med. 1995 Mar;125(3):348-55.
Abstract/Text Previous studies have suggested that activation of the complement system might be a major mechanism for posttransfusion non-immunoglobulin (Ig) E-mediated anaphylactic reactions, but its causative effect has not been clearly demonstrated in human models. Serial plasma samples were collected from a patient with severe von Willebrand disease, IgG alloantibodies against von Willebrand factor (vWF), and a history of posttransfusion anaphylaxis. During an 18-day period the patient was treated with factor VIII-vWF concentrate and with recombinant factor VIII. Complement system activation was assessed from plasma levels of C4a, C3a, cleavage products of complement factor B, soluble terminal complement complex, C1 inhibitor and C4-binding protein, and the contact phase of coagulation was assessed from plasma levels of activated factor XII and cleaved high-molecular-weight kininogen. Plasma levels of antibodies to vWF and complement-fixing IgG-vWF complexes were also evaluated. Symptoms of anaphylaxis and signs of complement activation were present only when IgG antibodies to vWF were measurable during replacement with factor VIII-vWF concentrate (days 1 and 6). IgE, IgA, and IgM antibodies to vWF were not detectable in plasma at any time. Replacement with recombinant factor VIII (days 7 to 18) secured hemostasis and did not elicit anaphylactic reactions, and complement parameters did not significantly change even when antibodies to vWF reached peak plasma levels. This prospective study of a natural clinical model indicates a cause-effect relationship between formation of IgG-vWF complexes and massive complement activation in posttransfusion non-IgE-mediated anaphylactic reactions.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

PMID 7897302  J Lab Clin Med. 1995 Mar;125(3):348-55.
著者: C Boyer-Neumann, M Dreyfus, M Wolf, A Veyradier, D Meyer
雑誌名: J Thromb Haemost. 2003 Jan;1(1):190-2. doi: 10.1046/j.1538-7836.2003.00009.x.
Abstract/Text
PMID 12871560  J Thromb Haemost. 2003 Jan;1(1):190-2. doi: 10.1046/j.1・・・
著者: M Franchini, G Gandini, A Giuffrida, M De Gironcoli, A B Federici
雑誌名: Haemophilia. 2008 May;14(3):645-6. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01668.x. Epub 2008 Feb 25.
Abstract/Text
PMID 18312363  Haemophilia. 2008 May;14(3):645-6. doi: 10.1111/j.1365-・・・

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