今日の臨床サポート

22q11.2 deletion症候群(小児科)

著者: 香取竜生 公立昭和病院 小児科

監修: 五十嵐隆 国立成育医療研究センター

著者校正/監修レビュー済:2019/07/19
参考ガイドライン:
Practical Guidelines for Managing Patients with 22q11.2 Deletion Syndrome.J Pediatr. 2011 Aug; 159(2):332-9.e1.
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 22q11.2 deletion症候群は、染色体22q11.2の微細欠失が認められる染色体異常である。
  1. 約8割に伴う先天性心疾患が生命予後に深くわる。
  1. 胸腺低形成、先天性心疾患、特徴的顔貌、口蓋の異常、学習障害、低カルシウム血症など多様な症状を示し、適切な経過観察と、各専門医との連携が重要である。
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
香取竜生 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:五十嵐隆 : 特に申告事項無し[2021年]

改訂のポイント:
  1. 定期レビューをった。遺伝子型と臨床症状についてのコメントを追加した。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. 22q11.2 deletion症候群は、22番染色体長腕(22q)の一部であるq11.2の欠失が認められる常染色体優性遺伝形式の染色体異常の1つであり、多様な臨床症状を示す。
  1. 生産児4,000人あたり出生は1人(ダウン症は1,200人あたり1人)であり、発育発達障害、先天性心疾患の原因としてもダウン症につぎ、2番目に多い[1][2][3]
  1. 主要な臨床症状として、特徴的な顔貌、先天性心疾患(74%)、口蓋の異常(69%)、学習障害(70-90%)、低カルシウム血症(50%)がある[4]
  1. 22q11.2領域には約45の遺伝子を含んでいるが、その一部のみを欠失している患者もおり、遺伝子型と臨床症状の重症度に有意な相関は認めらない。症状も重症度もさまざまであり、年齢、経過に併せた管理、説明が重要である。
 
22q11.2欠失症候群の臨床所見

22q11.2 deletion症候群はほぼ小児3,000人に1人の割合でみられ、多くは心奇形(円錐動脈幹異常)と免疫異常を呈し、発達遅滞、口蓋異常も多くみられる。他にもさまざまな表現型を示す。

出典

img1:  Chromosome 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge syndrome/velocardiofacial Syndrome.
 
 Immunol Allergy Clin North Am. 2008 May;・・・
 
種々の疾患患者における22q11.2欠失症候群の頻度

22q11.2 deletion症候群は、個々の症状だけから診断することは困難であるが、いくつかの症状が合併することから疾患を疑うことができる。

出典

img1:  Chromosome 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge syndrome/velocardiofacial Syndrome.
 
 Immunol Allergy Clin North Am. 2008 May;・・・
 
  1. 特徴的な顔貌として、腫れぼったい上まぶた、眼裂狭小、眼間解離、眼裂斜上、鼻根部扁平、耳介突出、耳介下方付着、狭い額、小額症などがある。
 
特徴的な顔貌

狭い額、腫れぼったい上眼瞼、眼裂拳上、低い頬骨、膨らんだ鼻尖、小さな尾翼、鼻根部扁平、耳介突出

出典

img1:  Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome.
 
 J Pediatr. 2011 Aug;159(2):332-9.e1. doi・・・
 
  1. 先天性心疾患では、円錐動脈管奇形(ファロー四徴、大動脈弓離断症、心室中隔欠損症、総動脈管症、血管輪など)が多い。
  1. 77%の罹患者は臨床所見の有無に関係なく免疫不全を有する[4]
  1. 他に症状として、有意な摂食障害(30%)、腎奇形(37%)、難聴(伝音性、感音性)、喉頭気管食道奇形、成長ホルモン分泌不全症、自己免疫疾患、けいれん(低カルシウム血症を伴わない)、骨格異常がある[4]
  1. DiGeorge症候群,軟口蓋心臓顔貌症候群(VCFS、velo-cardio-facial syndrome)、円錐動脈幹異常顔貌症候群(CTAFS、conotruncal anomaly face syndrome)は本症候群の一部とされ、Opitz G/BBB症候群、Cayler cardiofacial症候群の一部とも重なるとされる[5]
  1. 一般染色体検査であるG分染法などでは本症候群のような微細欠失は診断できないこともあり、Fish法を行う。本症候群の5%はFish法でも検出できず、MLPA法(multiplex ligation-dependent probe amplification)aCGH法(array comparative genomic hybridization)などより詳細な検査により診断ができる[5]
  1. 患者の93%は発端者であるが、7%は親からの遺伝である。患者の子が本症候群である可能性は50%である[5]
  1. 先天性心疾患が予後に最も影響する(全死亡率の90%)が、手術適応などについて特別な治療方針があるわけではない[5]
  1. 以前は主要症状の頭文字をとり、CATCH22(Cardiac disease, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palte, Hypocalcemia)と呼ばれたこともあるが、“CATCH-22”という小説のなかで、否定的に用いられた言葉であり、病名としては不適切とされ現在では使用されていない。
  1. 22q11.2欠失症候群は、指定難病であり、New York Heart Asociation機能分類でII度以上の場合などでは、申請し認定されると保険料の自己負担分の一部が公費負担として助成される。([平成27年7月施行])
  1.  難病法に基づく医療費助成制度 
問診・診察のポイント  
  1. 新生児~乳児期には先天性心疾患、低カルシウム血症、口蓋裂、免疫不全、幼児期~学童期には精神運動発達遅滞、特徴のある顔つき、嚥下障害、構音障害が、思春期~成人期では精神障害、子供が本症と診断された場合などが、診断のきっかけとなる。

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文献 

著者: Anita Rauch, Juliane Hoyer, Sabine Guth, Christiane Zweier, Cornelia Kraus, Christian Becker, Martin Zenker, Ulrike Hüffmeier, Christian Thiel, Franz Rüschendorf, Peter Nürnberg, André Reis, Udo Trautmann
雑誌名: Am J Med Genet A. 2006 Oct 1;140(19):2063-74. doi: 10.1002/ajmg.a.31416.
Abstract/Text The underlying cause of mental retardation remains unknown in up to 80% of patients. As chromosomal aberrations are the most common known cause of mental retardation, several new methods based on FISH, PCR, and array techniques have been developed over recent years to increase detection rate of subtle aneusomies initially of the gene rich subtelomeric regions, but nowadays also genome wide. As the reported detection rates vary widely between different reports and in order to compare the diagnostic yield of various investigations, we analyzed the diagnostic yield of conventional karyotyping, subtelomeric screening, molecular karyotyping, X-inactivation studies, and dysmorphological evaluation with targeted laboratory testing in unselected patients referred for developmental delay or mental retardation to our cytogenetic laboratory (n = 600) and to our genetic clinic (n = 570). In the cytogenetic group, 15% of patients showed a disease-related aberration, while various targeted analyses after dysmorphological investigation led to a diagnosis in about 20% in the genetic clinic group. When adding the patients with a cytogenetic aberration to the patient group seen in genetic clinic, an etiological diagnosis was established in about 40% of the combined study group. A conventional cytogenetic diagnosis was present in 16% of combined patients and a microdeletion syndrome was diagnosed in 5.3%, while subtelomeric screening revealed only 1.3% of causes. Molecular karyotyping with a 10 K SNP array in addition revealed 5% of underlying causes, but 29% of all diagnoses would have been detectable by molecular karyotyping. In those patients without a clear diagnosis, 5.6% of mothers of affected boys showed significant (>95%) skewing of X-inactivation suggesting X-linked mental retardation. The most common diagnoses with a frequency of more than 0.5% were Down syndrome (9.2%), common microdeletion 22q11.2 (2.4%), Williams-Beuren syndrome (1.3%), Fragile-X syndrome (1.2%), Cohen syndrome (0.7%), and monosomy 1p36.3 (0.6%). From our data, we suggest the following diagnostic procedure in patients with unexplained developmental delay or mental retardation: (1) Clinical/dysmorphological investigation with respective targeted analyses; (2) In the remaining patients without an etiological diagnosis, we suggest conventional karyotyping, X-inactivation screening in mothers of boys, and molecular karyotyping, if available. If molecular karyotyping is not available, subtelomeric screening should be performed.

PMID 16917849  Am J Med Genet A. 2006 Oct 1;140(19):2063-74. doi: 10.1・・・
著者: E Goldmuntz, D Driscoll, M L Budarf, E H Zackai, D M McDonald-McGinn, J A Biegel, B S Emanuel
雑誌名: J Med Genet. 1993 Oct;30(10):807-12.
Abstract/Text Congenital conotruncal cardiac defects occur with increased frequency in patients with DiGeorge syndrome (DGS). Previous studies have shown that the majority of patients with DGS or velocardiofacial syndrome (VCFS) have a microdeletion within chromosomal region 22q11. We hypothesised that patients with conotruncal defects who were not diagnosed with DGS or VCFS would also have 22q11 deletions. Seventeen non-syndromic patients with one of three types of conotruncal defects most commonly seen in DGS or VCFS were evaluated for a 22q11 deletion. DNA probes from within the DiGeorge critical region were used. Heterozygosity at a locus was assessed using restriction fragment length polymorphisms. Copy number was determined by dosage analysis using Southern blot analysis of fluorescence in situ hybridisation of metaphase spreads. Five of 17 patients were shown to have a 22q11 deletion when evaluated by dosage analysis. This study shows a genetic contribution to the development of some conotruncal cardiac malformations and alters knowledge regarding the risk of heritability of these defects in certain cases.

PMID 7901419  J Med Genet. 1993 Oct;30(10):807-12.
著者: Adriano Carotti, Maria Cristina Digilio, Gerardo Piacentini, Claudia Saffirio, Roberto M Di Donato, Bruno Marino
雑誌名: Dev Disabil Res Rev. 2008;14(1):35-42. doi: 10.1002/ddrr.6.
Abstract/Text Specific types and subtypes of cardiac defects have been described in children with 22q11.2 deletion syndrome as well as in other genetic syndromes. The conotruncal heart defects occurring in patients with 22q11.2 deletion syndrome include tetralogy of Fallot, pulmonary atresia with ventricular septal defect, truncus arteriosus, interrupted aortic arch, isolated anomalies of the aortic arch, and ventricular septal defect. These conotruncal heart defects are frequently associated in this syndrome with additional cardiovascular anomalies of the aortic arch, pulmonary arteries, infundibular septum, and semilunar valves complicating cardiac anatomy and surgical treatment. In this review we describe the surgical anatomy, the operative treatment, and the prognostic results of the cardiac defects associated with 22q11.2 deletion syndrome. According to the current literature, in patients with tetralogy of Fallot with/without pulmonary atresia and truncus arteriosus, in spite of the complex cardiac anatomy, the presence of 22q11.2 deletion syndrome does not worsen the surgical prognosis. On the contrary in children with pulmonary atresia with ventricular septal defect and probably in those with interrupted aortic arch the association with 22q11.2 deletion syndrome is probably a risk factor for the operative treatment. The complex cardiovascular anatomy in association with depressed immunological status, pulmonary vascular reactivity, neonatal hypocalcemia, bronchomalacia and broncospasm, laryngeal web, and tendency to airway bleeding must be considered at the time of diagnosis and surgical procedure. Specific diagnostic, surgical, and perioperative protocols should be applied in order to provide appropriate treatment and to reduce surgical mortality and morbidity.

PMID 18636635  Dev Disabil Res Rev. 2008;14(1):35-42. doi: 10.1002/ddr・・・
著者: Pagon,Adam,Ardinger,Bird,Dolan,Fong,Smith,Stephens
Abstract/Text 22q11.2 deletion syndrome is a contiguous gene deletion syndrome inherited in an autosomal dominant manner. About 93% of probands have a de novo deletion of 22q11.2 and 7% have inherited the 22q11.2 deletion from a parent. Offspring of affected individuals have a 50% chance of inheriting the 22q11.2 deletion. Prenatal testing for pregnancies at increased risk based on family history is possible if the diagnosis has been confirmed in an affected family member and for pregnancies not known to be at increased risk in which congenital heart disease and/or other associated abnormalities (e.g., cleft palate, polydactyly, diaphragmatic hernia, renal anomalies, and polyhydramnios) have been detected by ultrasound examination.
PMID 20301696  
著者: Anne S Bassett, Donna M McDonald-McGinn, Koen Devriendt, Maria Cristina Digilio, Paula Goldenberg, Alex Habel, Bruno Marino, Solveig Oskarsdottir, Nicole Philip, Kathleen Sullivan, Ann Swillen, Jacob Vorstman, International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium
雑誌名: J Pediatr. 2011 Aug;159(2):332-9.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.02.039. Epub 2011 May 12.
Abstract/Text
PMID 21570089  J Pediatr. 2011 Aug;159(2):332-9.e1. doi: 10.1016/j.jpe・・・
著者: Elena E Perez, Aleksandra Bokszczanin, Donna McDonald-McGinn, Elaine H Zackai, Kathleen E Sullivan
雑誌名: Pediatrics. 2003 Oct;112(4):e325.
Abstract/Text The package inserts of live viral vaccines include immunodeficiency as a contraindication. Nevertheless, patients with mild forms of immunodeficiency may benefit from vaccination. No published guidelines exist for the administration of these vaccines specifically to patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome. This syndrome is also sometimes called DiGeorge syndrome and is associated with thymic hypoplasia and diminished T-cell numbers and has a wide spectrum of phenotypic features that include cardiac anomalies, dysmorphic facial features, and hypocalcemia. Patients generally exhibit a mild to moderate decrement in T-cell numbers with preservation of T-cell function. The aims of this study were to investigate the incidence of side effects after live viral vaccine administration in a population with chromosome 22q11.2 deletion syndrome. The high frequency of this syndrome in the population (1:3000 children) mandates a greater understanding of the risks and benefits related to live viral vaccine administration. A retrospective analysis of vaccine adverse events was performed. The data acquisition form evaluated the frequency of live vaccine administration and the consequences of both vaccination and withholding the vaccine. Flow cytometric enumeration of T cells was performed as part of an immunologic evaluation. Thirty-two of 59 responders were vaccinated with the varicella vaccine. Only 9% of patients reported adverse events. However, 63% of unvaccinated children developed chickenpox. Comparison of patients who tolerated the vaccine with those who reported adverse events showed no statistically significant differences in current age (7 vs 5.7 years), age at vaccination (3 vs 2.5 years), or T-cell subset counts: CD3 (1951 vs 2083 cells/ microL), CD4 (1283 vs 1463 cells/ microL), and CD8 (530 vs 502 cells/ microL). Fifty-two of 59 responders were vaccinated with measles-mumps-rubella (MMR). Twelve (23%) of 52 reported mild side effects, including fever, rash, and constitutional symptoms. No severe adverse reactions were reported. No patient reported natural disease with measles, mumps, or rubella. There were no statistically significant differences between the T-cell counts in the vaccinated group reporting side effects versus the vaccinated group without side effects (mean CD3 counts: 1928 vs 1736 cells/ microL; CD4 counts: 1250 vs 1127 cells/ microL; and CD8 counts: 528 vs 483 cells/ microL). In our study, patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome had a similar incidence of adverse effects with varicella and MMR vaccines compared with that reported in the general population. All side effects were mild. However, in patients who did not receive the varicella vaccine, an overwhelming 63% contracted the disease. Patients who were not vaccinated against MMR did not develop natural disease. The data suggest that this is a cohort of patients with 22q11.2 deletion syndrome who have tolerated live viral vaccinations without evidence of significant side effects. A prospective study could address whether there are T-cell thresholds below which vaccination is unsafe; however, the information that we present suggests that vaccinating children with chromosome 22q11.2 deletion with live viral vaccines does not carry a significantly higher risk of adverse reactions compared with the general population, provided that they have no evidence of severe immunocompromise.

PMID 14523220  Pediatrics. 2003 Oct;112(4):e325.

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