今日の臨床サポート

ヘモクロマトーシス

著者: 吉岡健太郎 名城病院肝臓病センター

監修: 金子周一 金沢大学大学院

著者校正/監修レビュー済:2021/02/03
参考ガイドライン:
  1. 特発性造血障害に関する調査研究班:輸血後鉄過剰症診療の参照ガイド 令和1年改訂版
患者向け説明資料

概要・推奨   

概要:
  1. 遺伝性ヘモクロマトーシスは白人では最も頻度の高い遺伝性疾患であるが、わが国では希少疾患である。
  1. 再生不良性貧血や骨髄異形成症候群など難治性貧血の治療のために赤血球輸血を繰り返すことで二次性ヘモクロマトーシスを発症する。
  1. 特異な症状から疑う場合、無症状だが血液検査や家族歴から疑う場合、非特異的全身症状(疲労感、倦怠感、無気力、体重減少など)から疑う場合がある。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
吉岡健太郎 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:金子周一 : 研究費・助成金など(バイエル薬品株式会社,株式会社キュービクス,アボットジャパン合同会社,日東電工株式会社,株式会社スギ薬局,株式会社サイトパスファインダー),奨学(奨励)寄付など(小野薬品工業株式会社,エーザイ株式会社,株式会社ツムラ,アッヴィ合同会社,大日本住友製薬株式会社,ゼリア新薬工業株式会社,塩野義製薬株式会社,大塚製薬株式会社,アステラス製薬株式会社,田辺三菱製薬株式会社,マイランEPD合同会社,EAファーマ株式会社,大鵬薬品工業株式会社,中外製薬株式会社,協和キリン株式会社,持田製薬株式会社,日本ケミファ株式会社,LifeScan Japan株式会社)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 定期レビューを行い、遺伝性ヘモクロマトーシスについて加筆修正を行った。
  1. 輸血後鉄過剰症の診療ガイドに基づき二次性ヘモクロマトーシスについて改訂を行った。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. ヘモクロマトーシスとは、全身臓器の実質細胞に鉄が蓄積し、臓器障害を来す疾患である。主に肝障害、糖尿病、心筋症を来す。
  1. 遺伝性と二次性がある[1]
  1. 遺伝性ヘモクロマトーシスは白人では最も頻度の高い遺伝性疾患であるが、わが国では希少疾患である。
  1. 複数の遺伝子異常で発症し、Type1ヘモクロマトーシスはHFE遺伝子変異により、白人では250人に1人の高頻度でみられる。
  1. Type2Aはヘモジュベリンの変異、Type2Bはヘプシジンの変異、Type3はトランスフェリン受容体(TFR2)の変異、Type4がフェロポーチンの変異による[2]
  1. わが国の遺伝子変異が判明した11例(7家系)の内訳は、Type 2Aが3例(2家系)、Type3が6例(4家系)、Type4が2例(1家系)であり、その他Type1が2例報告されている[3][4]
  1. 再生不良性貧血や骨髄異形成症候群など難治性貧血の治療のために赤血球輸血を繰り返すことで二次性ヘモクロマトーシスを発症する[1]
  1. 肝障害、肝硬変、肝癌、皮膚色素沈着、糖尿病、心筋症、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、関節症などを来す。
  1. 発症年齢は病型による。Type1ヘモクロマトーシスの発症は男性が早く30代から40代にみられる。女性では月経や出産で鉄を失うために閉経後に発症することが多い。欧米では、診断と治療の進歩により、進行した状態で発見されることは稀となっている[5]。Type2は若年性ヘモクロマトーシスであり、10代~20代で発症し、鉄蓄積が高度であり、性腺機能低下、糖尿病、心筋症を生じ、予後不良である。
  1. 特異な症状からヘモクロマトーシスを疑う場合、無症状だが血液検査や家族歴からヘモクロマトーシスを疑う場合、非特異的全身症状(疲労感、倦怠感、無気力、体重減少など)からヘモクロマトーシスを疑う場合がある。
  1. 血清フェリチン値の上昇、トランスフェリン飽和度上昇により疑う。肝CT値上昇、MRIでは肝T1、T2強調像での信号強度の低下により鉄沈着を証明する。
  1. 輸血後鉄過剰症の診断基準は、血清フェリチン値500ng/mL以上、かつ総赤血球輸血量20単位(小児の場合、ヒト赤血球濃厚液50mL/体重kg)である。
  1. 治療は瀉血である。瀉血のできない症例にはキレート剤のデフェロキサミン注射、デフェラシロクス内服がある。
問診・診察のポイント  
  1. 肝障害、肝硬変、肝癌

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文献 

著者: Hiroshi Kawabata
雑誌名: Int J Hematol. 2018 Jan;107(1):31-43. doi: 10.1007/s12185-017-2365-3. Epub 2017 Nov 13.
Abstract/Text Hereditary hemochromatosis (HH) is a group of genetic iron overload disorders that manifest with various symptoms, including hepatic dysfunction, diabetes, and cardiomyopathy. Classic HH type 1, which is common in Caucasians, is caused by bi-allelic mutations of HFE. Severe types of HH are caused by either bi-allelic mutations of HFE2 that encodes hemojuvelin (type 2A) or HAMP that encodes hepcidin (type 2B). HH type 3, which is of intermediate severity, is caused by bi-allelic mutations of TFR2 that encodes transferrin receptor 2. Mutations of SLC40A1 that encodes ferroportin, the only cellular iron exporter, causes either HH type 4A (loss-of-function mutations) or HH type 4B (gain-of-function mutations). Studies on these gene products uncovered a part of the mechanisms of the systemic iron regulation; HFE, hemojuvelin, and TFR2 are involved in iron sensing and stimulating hepcidin expression, and hepcidin downregulates the expression of ferroportin of the target cells. Phlebotomy is the standard treatment for HH, and early initiation of the treatment is essential for preventing irreversible organ damage. However, because of the rarity and difficulty in making the genetic diagnosis, a large proportion of patients with non-HFE HH might have been undiagnosed; therefore, awareness of this disorder is important.

PMID 29134618  Int J Hematol. 2018 Jan;107(1):31-43. doi: 10.1007/s121・・・
著者: Ai Hattori, Hiroaki Miyajima, Naohisa Tomosugi, Yasuaki Tatsumi, Hisao Hayashi, Shinya Wakusawa
雑誌名: Pathol Int. 2012 Sep;62(9):612-8. doi: 10.1111/j.1440-1827.2012.02848.x.
Abstract/Text In addition to hemochromatosis, aceruloplasminemia and ferroportin disease may be complicated by iron-induced multiple organ damage. Therefore, clinicopathological features should be evaluated in a wider range of genetic iron disorders. This study included 16 Japanese patients with genetic iron overload syndromes. The responsible genes were CP in four, HAMP in one, HJV in three, TFR2 in five, and SLC40A1 in three patients. No phenotype dissociation was observed in patients with the CP, TFR2, or HAMP genotypes. Two of the three patients with the HJV genotype displayed classic hemochromatosis instead of the juvenile type. Patients with the SLC40A1 genotype were affected by mild iron overload (ferroportin A) or severe iron overload (ferroportin B). Transferrin saturation was unusually low in aceruloplasminemia patients. All patients, except those with ferroportin disease, displayed low serum hepcidin-25 levels. Liver pathology showed phenotype-specific changes; isolated parenchymal iron loading in aceruloplasminemia, periportal fibrosis associated with heavy iron overload in both parenchymal and Kupffer cells of ferroportin B, and parenchyma-dominant iron-loading cirrhosis in hemochromatosis. In contrast, diabetes occurred in all phenotypes of aceruloplasminemia, hemochromatosis, and ferroportin disease B. In conclusion, clinicopathological features were partially characterized in Japanese patients with genetic iron overload syndromes.

© 2012 The Authors. Pathology International © 2012 Japanese Society of Pathology and Blackwell Publishing Asia Pty Ltd.
PMID 22924847  Pathol Int. 2012 Sep;62(9):612-8. doi: 10.1111/j.1440-1・・・
著者: Daniel E Radford-Smith, Elizabeth E Powell, Lawrie W Powell
雑誌名: Intern Med J. 2018 May;48(5):509-516. doi: 10.1111/imj.13784.
Abstract/Text Haemochromatosis is most commonly due to the autosomal recessive inheritance of a C282Y substitution in the HFE protein, whereby both alleles of the corresponding gene are affected. The disease is characterised by an inappropriate increase in intestinal iron absorption due to reduced expression of the iron regulatory protein, hepcidin. Progressive iron deposition in parenchymal tissues may ultimately lead to liver and other organ toxicity. The characteristic biochemical abnormalities are raised serum ferritin and transferrin saturation, which can be used in conjunction with genetic tests and emerging magnetic resonance imaging-based techniques to diagnose patients with the disorder. Progressive iron overload can manifest clinically as advanced fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Enigmatically, the penetrance of both raised iron indices and clinically significant disease is incomplete in patients with hereditary haemochromatosis. Regardless, advanced clinical presentations of the disease have become less common due to increased awareness and earlier diagnosis. On the other hand, obesity and alcohol have been identified as major risk factors that can compound the risk of liver injury in people with hereditary (HFE) haemochromatosis. The prospect of modifying genes that may contribute to the clinical expression of the disease is the subject of ongoing research. Treatment with phlebotomy remains the first-line therapy, and if instigated early leads to a normal life expectancy. A healthy, well-balanced diet is recommended to be incorporated as part of the ongoing management of the disease.

© 2018 Royal Australasian College of Physicians.
PMID 29722188  Intern Med J. 2018 May;48(5):509-516. doi: 10.1111/imj.・・・

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