今日の臨床サポート

肝癌(概要)

著者: 山下竜也 金沢大学先進予防医学研究センター

監修: 金子周一 金沢大学大学院

著者校正/監修レビュー済:2020/05/07
参考ガイドライン:
  1. 日本肝臓学会:肝癌診療ガイドライン 2017年版(補訂版)
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 肝細胞癌の危険因子として肝硬変、B型肝炎・C型肝炎への感染、男性、高齢者、アルコールの摂取、アフラトキシンなどが挙げられる。
  1. 肝細胞癌高リスク患者では定期的なサーベイランスが必要である(推奨度1)。
  1. 肝癌の予後は病期分類、脈管侵襲、肝機能、腫瘍数などで予測される(推奨度2)。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
山下竜也 : 講演料(バイエル薬品,中外製薬,エーザイ株式会社,日本イーライリリー)[2021年]
監修:金子周一 : 研究費・助成金など(バイエル薬品株式会社,株式会社キュービクス,アボットジャパン合同会社,日東電工株式会社,株式会社スギ薬局,株式会社サイトパスファインダー),奨学(奨励)寄付など(小野薬品工業株式会社,エーザイ株式会社,株式会社ツムラ,アッヴィ合同会社,大日本住友製薬株式会社,ゼリア新薬工業株式会社,塩野義製薬株式会社,大塚製薬株式会社,アステラス製薬株式会社,田辺三菱製薬株式会社,マイランEPD合同会社,EAファーマ株式会社,大鵬薬品工業株式会社,中外製薬株式会社,協和キリン株式会社,持田製薬株式会社,日本ケミファ株式会社,LifeScan Japan株式会社)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 肝癌診療ガイドライン2017年版(補訂版)に基づき、主に肝移植と薬物療法について改訂を行った。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. 肝癌とは、肝臓に発生する悪性腫瘍の総称である。肝癌は原発性肝癌と転移性肝癌に大別される。
  1. 肝癌の大部分は肝細胞癌(93.3%)である。ほかに、肝内胆管癌(4.8%)、混合型、肝芽腫、未分化癌などが存在する。
  1. 日本での肝細胞癌の約75%はB型またはC型肝炎ウイルス感染を背景とする。
  1. 近年、B型またはC型肝炎ウイルス感染のみられない肝細胞癌が漸増しており、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の関連がいわれている。
  1. 肝細胞癌の危険因子として肝硬変、B型肝炎・C型肝炎への感染、男性、高齢者、アルコール摂取、アフラトキシンなどが挙げられる。
  1. 肝硬変などの慢性肝疾患があり、画像所見で典型的な肝細胞癌を呈する所見が認められる場合に肝細胞癌と診断される。
  1. CTやMRIではダイナミック造影検査が必要である。
  1. CTやMRIで典型的な肝細胞癌の所見がない場合には、腫瘍生検を考慮する場合がある。
 
  1. 肝細胞癌の危険因子として肝硬変、B型肝炎・C型肝炎への感染、男性、高齢者、アルコール多飲、アフラトキシンなどが挙げられる。
  1. 肝細胞癌は罹患が地域偏在する悪性腫瘍である。B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスの関与と、環境因子の影響に分けられる。日本では肝細胞癌発症の約75%にB型またはC型肝炎ウイルスによる慢性肝炎・肝硬変が認められる。そのほかの危険因子として高齢者、アルコール多飲、アフラトキシンなどが挙げられる。
想起  
  1. 肝細胞癌患者の初診時の症状は、進行癌以外はほとんどみられない。多くの症例は、肝炎ウイルス感染による慢性肝炎・肝硬変に対する定期的サーベイランスの超音波検査などの画像検査や腫瘍マーカー、検診での肝機能異常をきっかけに行われた画像検査にて肝細胞癌が疑われる。他疾患で行われたCTで偶然に指摘される症例もみられる。

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文献 

著者: Jordi Bruix, Shukui Qin, Philippe Merle, Alessandro Granito, Yi-Hsiang Huang, György Bodoky, Marc Pracht, Osamu Yokosuka, Olivier Rosmorduc, Valeriy Breder, René Gerolami, Gianluca Masi, Paul J Ross, Tianqiang Song, Jean-Pierre Bronowicki, Isabelle Ollivier-Hourmand, Masatoshi Kudo, Ann-Lii Cheng, Josep M Llovet, Richard S Finn, Marie-Aude LeBerre, Annette Baumhauer, Gerold Meinhardt, Guohong Han, RESORCE Investigators
雑誌名: Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9. Epub 2016 Dec 6.
Abstract/Text BACKGROUND: There are no systemic treatments for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) whose disease progresses during sorafenib treatment. We aimed to assess the efficacy and safety of regorafenib in patients with HCC who have progressed during sorafenib treatment.
METHODS: In this randomised, double-blind, parallel-group, phase 3 trial done at 152 sites in 21 countries, adults with HCC who tolerated sorafenib (≥400 mg/day for ≥20 of last 28 days of treatment), progressed on sorafenib, and had Child-Pugh A liver function were enrolled. Participants were randomly assigned (2:1) by a computer-generated randomisation list and interactive voice response system and stratified by geographical region, Eastern Cooperative Oncology Group performance status, macrovascular invasion, extrahepatic disease, and α-fetoprotein level to best supportive care plus oral regorafenib 160 mg or placebo once daily during weeks 1-3 of each 4-week cycle. Investigators, patients, and the funder were masked to treatment assignment. The primary endpoint was overall survival (defined as time from randomisation to death due to any cause) and analysed by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01774344.
FINDINGS: Between May 14, 2013, and Dec 31, 2015, 843 patients were screened, of whom 573 were enrolled and randomised (379 to regorafenib and 194 to placebo; population for efficacy analyses), and 567 initiated treatment (374 received regorafenib and 193 received placebo; population for safety analyses). Regorafenib improved overall survival with a hazard ratio of 0·63 (95% CI 0·50-0·79; one-sided p<0·0001); median survival was 10·6 months (95% CI 9·1-12·1) for regorafenib versus 7·8 months (6·3-8·8) for placebo. Adverse events were reported in all regorafenib recipients (374 [100%] of 374) and 179 (93%) of 193 placebo recipients. The most common clinically relevant grade 3 or 4 treatment-emergent events were hypertension (57 patients [15%] in the regorafenib group vs nine patients [5%] in the placebo group), hand-foot skin reaction (47 patients [13%] vs one [1%]), fatigue (34 patients [9%] vs nine patients [5%]), and diarrhoea (12 patients [3%] vs no patients). Of the 88 deaths (grade 5 adverse events) reported during the study (50 patients [13%] assigned to regorafenib and 38 [20%] assigned to placebo), seven (2%) were considered by the investigator to be related to study drug in the regorafenib group and two (1%) in the placebo group, including two patients (1%) with hepatic failure in the placebo group.
INTERPRETATION: Regorafenib is the only systemic treatment shown to provide survival benefit in HCC patients progressing on sorafenib treatment. Future trials should explore combinations of regorafenib with other systemic agents and third-line treatments for patients who fail or who do not tolerate the sequence of sorafenib and regorafenib.
FUNDING: Bayer.

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.
PMID 27932229  Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. doi: 10.1016/S0140・・・
著者: Andrew X Zhu, Yoon-Koo Kang, Chia-Jui Yen, Richard S Finn, Peter R Galle, Josep M Llovet, Eric Assenat, Giovanni Brandi, Marc Pracht, Ho Yeong Lim, Kun-Ming Rau, Kenta Motomura, Izumi Ohno, Philippe Merle, Bruno Daniele, Dong Bok Shin, Guido Gerken, Christophe Borg, Jean-Baptiste Hiriart, Takuji Okusaka, Manabu Morimoto, Yanzhi Hsu, Paolo B Abada, Masatoshi Kudo, REACH-2 study investigators
雑誌名: Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9. Epub 2019 Jan 18.
Abstract/Text BACKGROUND: Patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations have poor prognosis. We aimed to establish the efficacy of ramucirumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or higher.
METHODS: REACH-2 was a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial done at 92 hospitals, clinics, and medical centres in 20 countries. Eligible patients were aged 18 years or older and had histologically or cytologically confirmed hepatocellular carcinoma, or diagnosed cirrhosis and hepatocellular carcinoma, Barcelona Clinic Liver Cancer stage B or C disease, Child-Pugh class A liver disease, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statuses of 0 or 1, α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or greater, and had previously received first-line sorafenib. Participants were randomly assigned (2:1) via an interactive web response system with a computer-generated random sequence to 8 mg/kg intravenous ramucirumab every 2 weeks or placebo. All patients received best supportive care. The primary endpoint was overall survival. Secondary endpoints were progression-free survival, proportion of patients achieving an objective response, time to radiographic progression, safety, time to deterioration in scores on the Functional Assessment of Cancer Therapy Hepatobiliary Symptom Index 8 (FHSI-8), and time to deterioration in ECOG performance status. We also pooled individual patient data from REACH-2 with data from REACH (NCT01140347) for patients with α-fetoprotein concentrations of 400 ng/mL or greater. Efficacy analyses were by intention to treat, whereas safety analyses were done in all patients who received at least one dose of study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02435433.
FINDINGS: Between July 26, 2015, and Aug 30, 2017, 292 patients were randomly assigned, 197 to the ramucirumab group and 95 to the placebo group. At a median follow-up of 7·6 months (IQR 4·0-12·5), median overall survival (8·5 months [95% CI 7·0-10·6] vs 7·3 months [5·4-9·1]; hazard ratio [HR] 0·710 [95% CI 0·531-0·949]; p=0·0199) and progression-free survival (2·8 months [2·8-4·1] vs 1·6 months [1·5-2·7]; 0·452 [0·339-0·603]; p<0·0001) were significantly improved in the ramucirumab group compared with the placebo group. The proportion of patients with an objective response did not differ significantly between groups (nine [5%] of 197 vs one [1%] of 95; p=0·1697). Median time to deterioration in FHSI-8 total scores (3·7 months [95% CI 2·8-4·4] vs 2·8 months [1·6-2·9]; HR 0·799 [95% CI 0·545-1·171]; p=0·238) and ECOG performance statuses (HR 1·082 [95% CI 0·639-1·832]; p=0·77) did not differ between groups. Grade 3 or worse treatment-emergent adverse events that occurred in at least 5% of patients in either group were hypertension (25 [13%] in the ramucirumab group vs five [5%] in the placebo group), hyponatraemia (11 [6%] vs 0) and increased aspartate aminotransferase (six [3%] vs five [5%]). Serious adverse events of any grade and cause occurred in 68 (35%) patients in the ramucirumab group and 28 (29%) patients in the placebo group. Three patients in the ramucirumab group died from treatment-emergent adverse events that were judged to be related to study treatment (one had acute kidney injury, one had hepatorenal syndrome, and one had renal failure).
INTERPRETATION: REACH-2 met its primary endpoint, showing improved overall survival for ramucirumab compared with placebo in patients with hepatocellular carcinoma and α-fetoprotein concentrations of at least 400 ng/mL who had previously received sorafenib. Ramucirumab was well tolerated, with a manageable safety profile. To our knowledge, REACH-2 is the first positive phase 3 trial done in a biomarker-selected patient population with hepatocellular carcinoma.
FUNDING: Eli Lilly.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.
PMID 30665869  Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296. doi: 10.1016/S147・・・
著者: Masatoshi Kudo, Richard S Finn, Shukui Qin, Kwang-Hyub Han, Kenji Ikeda, Fabio Piscaglia, Ari Baron, Joong-Won Park, Guohong Han, Jacek Jassem, Jean Frederic Blanc, Arndt Vogel, Dmitry Komov, T R Jeffry Evans, Carlos Lopez, Corina Dutcus, Matthew Guo, Kenichi Saito, Silvija Kraljevic, Toshiyuki Tamai, Min Ren, Ann-Lii Cheng
雑誌名: Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
Abstract/Text BACKGROUND: In a phase 2 trial, lenvatinib, an inhibitor of VEGF receptors 1-3, FGF receptors 1-4, PDGF receptor α, RET, and KIT, showed activity in hepatocellular carcinoma. We aimed to compare overall survival in patients treated with lenvatinib versus sorafenib as a first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma.
METHODS: This was an open-label, phase 3, multicentre, non-inferiority trial that recruited patients with unresectable hepatocellular carcinoma, who had not received treatment for advanced disease, at 154 sites in 20 countries throughout the Asia-Pacific, European, and North American regions. Patients were randomly assigned (1:1) via an interactive voice-web response system-with region; macroscopic portal vein invasion, extrahepatic spread, or both; Eastern Cooperative Oncology Group performance status; and bodyweight as stratification factors-to receive oral lenvatinib (12 mg/day for bodyweight ≥60 kg or 8 mg/day for bodyweight <60 kg) or sorafenib 400 mg twice-daily in 28-day cycles. The primary endpoint was overall survival, measured from the date of randomisation until the date of death from any cause. The efficacy analysis followed the intention-to-treat principle, and only patients who received treatment were included in the safety analysis. The non-inferiority margin was set at 1·08. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01761266.
FINDINGS: Between March 1, 2013 and July 30, 2015, 1492 patients were recruited. 954 eligible patients were randomly assigned to lenvatinib (n=478) or sorafenib (n=476). Median survival time for lenvatinib of 13·6 months (95% CI 12·1-14·9) was non-inferior to sorafenib (12·3 months, 10·4-13·9; hazard ratio 0·92, 95% CI 0·79-1·06), meeting criteria for non-inferiority. The most common any-grade adverse events were hypertension (201 [42%]), diarrhoea (184 [39%]), decreased appetite (162 [34%]), and decreased weight (147 [31%]) for lenvatinib, and palmar-plantar erythrodysaesthesia (249 [52%]), diarrhoea (220 [46%]), hypertension (144 [30%]), and decreased appetite (127 [27%]) for sorafenib.
INTERPRETATION: Lenvatinib was non-inferior to sorafenib in overall survival in untreated advanced hepatocellular carcinoma. The safety and tolerability profiles of lenvatinib were consistent with those previously observed.
FUNDING: Eisai Inc.

Copyright © 2018 Elsevier Ltd. All rights reserved.
PMID 29433850  Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/・・・

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