今日の臨床サポート

尿崩症

著者: 椙村益久 藤田医科大学 医学部 内分泌・代謝内科学

監修: 平田結喜緒 公益財団法人 兵庫県予防医学協会 健康ライフプラザ

著者校正/監修レビュー済:2021/01/28
参考ガイドライン:
  1. 厚生労働省「間脳下垂体機能障害に関する調査研究」班:間脳下垂体機能障害の診断と治療の手引き(平成30年度改訂)
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 下垂体MRI画像所見は中枢性尿崩症の診断に有用である(推奨度1)
  1. 中枢性尿崩症の病因には自己免疫性機序による病態が含まれる。特異な発症様式をとるので、画像の特徴を理解しておくことが大切である(リンパ球性漏斗部下垂体後葉炎)(推奨度1)
  1. 中枢性尿崩症の中に著しい高Na血症を呈する症例がある。この場合、その病型を見極めて適切な対応を患者に指導することが重要である(推奨度1)
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  1. 先天性腎性尿崩症は、AVP V2受容体あるいはアクアポリン2水チャネルの遺伝子変異による。いずれも典型的な腎性尿崩症を呈するので、家族性が濃厚な場合は積極的に関連遺伝子の解析を行う必要がある(推奨度2)。
薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
椙村益久 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:平田結喜緒 : 特に申告事項無し[2021年]

改訂のポイント
  1. 中枢性尿崩症の診断の手引き(平成30年度改訂版)に準じ、中枢性尿崩症の病因を追加した。
  1. 抗ラブフィリン3A抗体、コペプチンについて、加筆修正を行った。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. 尿崩症とは、多尿、口渇、多飲の臨床症状とともに、尿検査にて多尿(3,000mL/日以上)、低張尿(低比重尿1.005以下、低浸透圧尿300mmol/kg以下)を認める状態である。
  1. 中枢性尿崩症は下垂体性ADH分泌異常症(中枢性尿崩症)として、厚生労働省の特定疾患に指定されている。
  1. 尿崩症の発症に関する国内の疫学情報はないので、デンマークのデータを示したい。デスモプレシン使用状況から中枢性尿崩症の新規発症例を推定しているが、新規発症は10万人当たり3~4人と想定される[1]
  1. 先天性腎性尿崩症は、指定難病であり、その一部(軽症[部分型]腎性尿崩症の診断基準を用いてバソプレシン投与後尿浸透圧300mOsm/kg以下)などでは、申請し認定されると保険料の自己負担分の一部が公費負担として助成される。([平成27年7月施行])
  1.  難病法に基づく医療費助成制度 
 
中枢性尿崩症の診断の手引き(平成30年度改訂に準ずる)[2]
  1. 主症候
  1. 口渇
  1. 多飲
  1. 多尿
  1. 検査所見
  1. 尿量は成人においては1日3,000ml以上または40ml/kg以上、小児においては2,000ml/m2以上
  1. 尿浸透圧は300mmol/kg以下
  1. 高張食塩水負荷試験におけるバソプレシン分泌低下:5%高張食塩水負荷(0.05ml/kg/minで120分間点滴投与)時に、血漿浸透圧(血清ナトリウム濃度)高値においても分泌の低下を認める。
  1. 水制限試験(飲水制限後、3%の体重減少または6.5時間で終了)においても尿浸透圧は300mmol/kgを超えない。
  1. バソプレシン負荷試験 [バソプレシン(ピトレシン注射液®)5単位皮下注射後30分ごとに2時間採尿] で尿量は減少し、尿浸透圧は300mmol/kg以上に上昇する(注1)。
  1. 参考所見
  1. 原疾患の診断が確定していることが特に続発性尿崩症の診断上の参考になる。
  1. 血清ナトリウム濃度は正常域の上限か、あるいは上限をやや上回ることが多い。
  1. MRI T1強調画像において下垂体後葉輝度の低下を認める(注2)。
  1. 鑑別診断
  1. 多尿を来す中枢性尿崩症の疾患として次のものを除外する。
  1. 心因性多尿症:高張食塩水負荷試験で血漿バソプレシン濃度の上昇を認め、水制限試験で尿浸透圧の上昇を認める。
  1. 腎性尿崩症:家族性(バソプレシンV2受容体遺伝子変異またはアクアポリン2遺伝子変異)と続発性 [腎疾患や電解質異常(低カリウム血症・高カルシウム血症)、薬剤(リチウム製剤など)に起因するもの] に分類される。バソプレシン負荷試験で尿量の減少と尿浸透圧の上昇を認めない。
 
[診断根拠]
  1. 確実例:Iのすべてと、IIの1、2、3、またはIIの1、2、4、5を満たすもの。
 
[病型分類]
  1. 中枢性尿崩症の診断が下されたら下記の病型分類をすることが必要である。
  1. 特発性中枢性尿崩症:画像上で器質的異常を視床下部―下垂体系に認めないもの。
  1. 続発性中枢性尿崩症:画像上で器質的異常を視床下部―下垂体系に認めるもの。
  1. 家族性中枢性尿崩症:原則として常染色体優性遺伝形式を示し、家族内に同様の疾患患者があるもの。
 
(注1)本試験は水制限試験後に行う。
(注2)高齢者では中枢性尿崩症でなくとも低下することがある。
 
  1. 中枢性尿崩症の診断において、日本で使用されているAVP検査がAVPキット「ヤマサ」に変更されたため、従来の検査キットで測定されていた健常者のAVP分泌範囲(正常範囲)に関する記載が削除された。
 
バゾプレシン分泌低下症(中枢性尿崩症)の病因

出典

img1:  著者提供
 
 
病歴・診察のポイント  
  1. 多尿が急にみられるようになったか。

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文献 

著者: K V Juul, M Schroeder, S Rittig, J P Nørgaard
雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;99(6):2181-7. doi: 10.1210/jc.2013-4411. Epub 2014 Feb 14.
Abstract/Text CONTEXT: Epidemiological data for central diabetes insipidus (CDI) are sparse.
OBJECTIVE: The purpose of this study was to provide accurate epidemiological data on CDI on a national level.
DESIGN AND SETTING: This was a drug utilization and patient registry study during a 5-year period from 2007 to 2011.
METHODS: We used the Danish National Prescription Registry data linked with the Danish National Patient Registry to study the epidemiology of CDI using waiting time distribution and other pharmacoepidemiological methods.
PATIENTS: A total of 1285 patients with CDI were recorded in the observation period and given 9309 prescriptions for desmopressin in the nasal formulation, orodispersible tablet, or conventional tablet.
RESULTS: The period prevalence rate of CDI in Denmark over the 5-year period investigated was 23 CDI patients per 100 000 inhabitants, with a higher prevalence in children and older adults (>80 years of age). The 1-year period prevalence rate of CDI decreased in Denmark over the 5 years from approximately 10 to 7 CDI patients per 100 000 inhabitants. The yearly incidence rate of new cases of CDI was found to be 3 to 4 patients per 100 000. The incidence of (presumable) congenital CDI was found to be 2 infants per 100 000 infants. Half of the patients with CDI prescribed as oral treatment were provided dosing instructions to only administer the drug before bedtime, and one third of the CDI patients either had no specific instructions or were instructed to use the drug as needed. Hospital admissions due to severe hyponatremia occurred in 0.9% of patients over a 5-year period, predominantly in females with an incidence ratio of women to men of 1.8:1.
CONCLUSION: Half of the cases of CDI are acquired later in life. At least half of the patients with CDI are instructed to prevent nocturnal polyuria, but it is not clear whether their CDI remains uncontrolled during the daytime or, alternatively, whether they use desmopressin only as needed. Female patients with CDI had approximately twice the number of hospital admissions due to severe hyponatremia than male patients with CDI.

PMID 24527719  J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jun;99(6):2181-7. doi: 10・・・
著者: Mirjam Christ-Crain, Daniel G Bichet, Wiebke K Fenske, Morris B Goldman, Soren Rittig, Joseph G Verbalis, Alan S Verkman
雑誌名: Nat Rev Dis Primers. 2019 Aug 8;5(1):54. doi: 10.1038/s41572-019-0103-2. Epub 2019 Aug 8.
Abstract/Text Diabetes insipidus (DI) is a disorder characterized by excretion of large amounts of hypotonic urine. Central DI results from a deficiency of the hormone arginine vasopressin (AVP) in the pituitary gland or the hypothalamus, whereas nephrogenic DI results from resistance to AVP in the kidneys. Central and nephrogenic DI are usually acquired, but genetic causes must be evaluated, especially if symptoms occur in early childhood. Central or nephrogenic DI must be differentiated from primary polydipsia, which involves excessive intake of large amounts of water despite normal AVP secretion and action. Primary polydipsia is most common in psychiatric patients and health enthusiasts but the polydipsia in a small subgroup of patients seems to be due to an abnormally low thirst threshold, a condition termed dipsogenic DI. Distinguishing between the different types of DI can be challenging and is done either by a water deprivation test or by hypertonic saline stimulation together with copeptin (or AVP) measurement. Furthermore, a detailed medical history, physical examination and imaging studies are needed to ensure an accurate DI diagnosis. Treatment of DI or primary polydipsia depends on the underlying aetiology and differs in central DI, nephrogenic DI and primary polydipsia.

PMID 31395885  Nat Rev Dis Primers. 2019 Aug 8;5(1):54. doi: 10.1038/s・・・
著者: I Fujisawa, R Asato, M Kawata, Y Sano, K Nakao, T Yamada, H Imura, Y Naito, K Hoshino, S Noma
雑誌名: J Comput Assist Tomogr. 1989 May-Jun;13(3):371-7.
Abstract/Text The origin of the hyperintense signal (HIS) of the pituitary gland posterior lobe (PL) on T1-weighted magnetic resonance (MR) images was investigated. Six rabbits were imaged on a 1.5 T device before and after 2 weeks' feeding of hypertonic saline solution (phase I). Two were killed soon after the second imaging; the pituitary gland was examined histochemically for neurosecretory granules containing antidiuretic hormone (ADH). The other four rabbits were given regular water for another 2 weeks (phase II) and then were again imaged. The plasma ADH level was monitored at each imaging session. In all subjects, the signal intensity of the PL decreased at the end of phase I, and the HIS reappeared at the end of phase II. The neurosecretory granules in the PL significantly diminished in number in phase I. Plasma ADH levels significantly increased in phase I and returned to their normal range in phase II. These clear correlations between MR findings and hormonal and histochemical results strongly suggest that the source of the HIS of the PL is the neurosecretory granules containing ADH.

PMID 2723165  J Comput Assist Tomogr. 1989 May-Jun;13(3):371-7.
著者: H Imura, K Nakao, A Shimatsu, Y Ogawa, T Sando, I Fujisawa, H Yamabe
雑誌名: N Engl J Med. 1993 Sep 2;329(10):683-9. doi: 10.1056/NEJM199309023291002.
Abstract/Text BACKGROUND: Central diabetes insipidus may be familial, secondary to hypothalamic or pituitary disorders, or idiopathic. Idiopathic central diabetes insipidus is characterized by selective hypofunction of the hypothalamic-neurohypophysial system, but its cause is unknown.
METHODS: We studied 17 patients with idiopathic diabetes insipidus, in whom the duration of the disorder ranged from 2 months to 20 years. Only four patients had been treated with vasopressin before the study began. All the patients underwent endocrinologic studies and magnetic resonance imaging (MRI) with a 1.5-T superconducting unit, and two patients had biopsies of the neurohypophysis or the pituitary stalk.
RESULTS: Nine of the 17 patients had thickening of the pituitary stalk, enlargement of the neurohypophysis, or both and lacked the hyperintense signal of the normal neurohypophysis. In the remaining eight patients, the pituitary stalk and the neurohypophysis were normal, although the hyperintense signal was absent. The abnormalities of thickening and enlargement were seen on MRI only in the patients who had had diabetes insipidus for less than two years, and the abnormalities disappeared during follow-up, suggesting a self-limited process. In addition to vasopressin deficiency, two patients had mild hyperprolactinemia and nine had impaired secretory responses of growth hormone to insulin-induced hypoglycemia. The two biopsies revealed chronic inflammation, with infiltration of lymphocytes (mainly T lymphocytes) and plasma cells.
CONCLUSIONS: Diabetes insipidus can be caused by lymphocytic infundibuloneurohypophysitis, which can be detected by MRI. The natural course of the disorder is self-limited.

PMID 8345854  N Engl J Med. 1993 Sep 2;329(10):683-9. doi: 10.1056/NE・・・
著者: Shintaro Iwama, Yoshihisa Sugimura, Atsushi Kiyota, Takuya Kato, Atsushi Enomoto, Haruyuki Suzuki, Naoko Iwata, Seiji Takeuchi, Kohtaro Nakashima, Hiroshi Takagi, Hisakazu Izumida, Hiroshi Ochiai, Haruki Fujisawa, Hidetaka Suga, Hiroshi Arima, Yoshie Shimoyama, Masahide Takahashi, Hiroshi Nishioka, San-e Ishikawa, Akira Shimatsu, Patrizio Caturegli, Yutaka Oiso
雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):E946-54. doi: 10.1210/jc.2014-4209. Epub 2015 Apr 28.
Abstract/Text CONTEXT: Central diabetes insipidus (CDI) can be caused by several diseases, but in about half of the patients the etiological diagnosis remains unknown. Lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis (LINH) is an increasingly recognized entity among cases of idiopathic CDI; however, the differential diagnosis from other pituitary diseases including tumors can be difficult because of similar clinical and radiological manifestations. The definite diagnosis of LINH requires invasive pituitary biopsy.
OBJECTIVE: The study was designed to identify the autoantigen(s) in LINH and thus develop a diagnostic test based on serum autoantibodies.
DESIGN: Rat posterior pituitary lysate was immunoprecipitated with IgGs purified from the sera of patients with LINH or control subjects. The immunoprecipitates were subjected to liquid chromatography-tandem mass spectrometry to screen for pituitary autoantigens of LINH. Subsequently, we made recombinant proteins of candidate autoantigens and analyzed autoantibodies in serum by Western blotting.
RESULTS: Rabphilin-3A proved to be the most diagnostically useful autoantigen. Anti-rabphilin-3A antibodies were detected in 22 of the 29 (76%) patients (including 4 of the 4 biopsy-proven samples) with LINH and 2 of 18 (11.1%) patients with biopsy-proven lymphocytic adeno-hypophysitis. In contrast, these antibodies were absent in patients with biopsy-proven sellar/suprasellar masses without lymphocytic hypophysitis (n = 34), including 18 patients with CDI. Rabphilin-3A was expressed in posterior pituitary and hypothalamic vasopressin neurons but not anterior pituitary.
CONCLUSIONS: These results suggest that rabphilin-3A is a major autoantigen in LINH. Autoantibodies to rabphilin-3A may serve as a biomarker for the diagnosis of LINH and be useful for the differential diagnosis in patients with CDI.

PMID 25919460  J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):E946-54. doi: ・・・
著者: Tomoko Hayashi, Miho Murata, Tomoyuki Saito, Aki Ikoma, Hiroyuki Tamemoto, Masanobu Kawakami, San-e Ishikawa
雑誌名: Endocr J. 2008 Aug;55(4):651-5. Epub 2008 May 21.
Abstract/Text The present study was undertaken to determine pathophysiology of body water control in hypernatremic subjects with hypothalamic space-occupying lesions. Eight subjects with hypothalamic space-occupying lesions were divided into two groups of hypernatremia in the presence or absence of body water deficit. In 5 dehydrated hypernatremic subjects whose ages ranged from 20 to 67 years, serum sodium (Na) levels were 156.4 +/- 3.1 mmol/l; plasma osmolality (Posm), 320.6 +/- 9.8 mmol/kg; and urinary osmolality (Uosm), 246.8 +/- 46.7 mmol/kg under ad libitum water drinking. In 3 non-dehydrated hypernatremic subjects whose ages ranged from 21 to 32 years, serum Na levels were 150.3 +/- 5.4 mmol/l; Posm, 300.3 +/- 11.6 mmol/kg; and Uosm, 738.7 +/- 237.1 mmol/kg. Serum Na levels had a positive correlation with hematocrit (Ht) in 2 of 5 subjects with dehydration, but it totally disappeared in the 3 subjects without dehydration. Plasma arginine vasopressin (AVP) levels were 0.7 +/- 0.1 pmol/l, and there was no response of AVP release to intravenous administration of 5% NaCl in the subjects with dehydration. Plasma AVP was 0.7 +/- 0.1 pmol/l, and there was the reduced response of AVP release to 5% NaCl in those without dehydration. In one of 3 subjects a positive correlation between Posm and plasma AVP levels was obtained. Drinking behavior was totally abolished in the subjects with dehydration, and partly reduced in those without dehydration. The present study indicates that hypothalamic space-occupying lesions causes central diabetes insipidus and hypodipsia, and that sporadic and paradoxical release of AVP, enhanced renal concentrating ability and reduced drinking behavior may possess body water minimally in the hypernatremic subjects without water deficit.

PMID 18493110  Endocr J. 2008 Aug;55(4):651-5. Epub 2008 May 21.
著者: P M Deen, M A Verdijk, N V Knoers, B Wieringa, L A Monnens, C H van Os, B A van Oost
雑誌名: Science. 1994 Apr 1;264(5155):92-5.
Abstract/Text Concentration of urine in mammals is regulated by the antidiuretic hormone vasopressin. Binding of vasopressin to its V2 receptor leads to the insertion of water channels in apical membranes of principal cells in collecting ducts. In nephrogenic diabetes insipidus (NDI), the kidney fails to concentrate urine in response to vasopressin. A male patient with an autosomal recessive form of NDI was found to be a compound heterozygote for two mutations in the gene encoding aquaporin-2, a water channel. Functional expression studies in Xenopus oocytes revealed that each mutation resulted in nonfunctional water channel proteins. Thus, aquaporin-2 is essential for vasopressin-dependent concentration of urine.

PMID 8140421  Science. 1994 Apr 1;264(5155):92-5.

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