今日の臨床サポート

ベーチェット病

著者: 土屋遥香 東京大学医学部アレルギー・リウマチ内科

監修: 金子礼志 国立国際医療研究センター 膠原病科

著者校正/監修レビュー済:2020/01/31
患者向け説明資料

概要・推奨   

疾患のポイント:
  1. ベーチェット病は、皮膚粘膜病変を特徴とする、原因不明の自己炎症性疾患で、診断基準をもとに診断される状態である。
  1. 口腔内アフタ性潰瘍(口腔内アフタ)、結節性紅斑様皮疹などの皮膚症状、ぶどう膜炎などの眼症状、外陰部潰瘍の4つが主症状である。副症状に、関節炎や副睾丸炎、特殊病型として腸管・血管・神経病変があり、これらの症状が出現と消退を繰り返すことが特徴である。
  1. 地域的分布をみると、世界的にはシルクロードに沿った地域(地中海沿岸、中東から東アジア)に多く、日本では北高南低の分布を示し、北海道や東北に多いとされている。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
土屋遥香 : 未申告[2021年]
監修:金子礼志 : 特に申告事項無し[2021年]

改訂のポイント:
  1. ベーチェット病の皮膚変膜病変診療ガイドライン
  1. 血管炎症候群の診療ガイドライン(2017年改訂版) 
に基づき、治療方針を改訂した。

病態・疫学・診察

疾患情報(疫学・病態)  
  1. ベーチェット病とは、皮膚粘膜病変を特徴とする、原因不明の自己炎症性疾患で、診断基準をもとに診断される状態である。
  1. 1937年、トルコの皮膚科医Hulsi Behçetによって提唱された。
  1. 口腔内アフタ性潰瘍(口腔内アフタ)、結節性紅斑などの皮膚症状、ぶどう膜炎などの眼症状、外陰部潰瘍の4つが主症状である。副症状に、関節炎や副睾丸炎、特殊病型として腸管・血管・神経病変がある。
  1. 上記症状が出現と消退を繰り返すことが特徴である。
  1. 地域的分布をみると、世界的にはシルクロードに沿った地域(地中海沿岸、中東から東アジア)に多く、日本では北高南低の分布を示し、北海道や東北に多いとされている。
  1. 好発年齢は20~40歳で、男女比は約1:1である。重症例は男性に多い。
  1. 厚生労働省の全国疫学調査によると、現在、日本における患者数は約18,000人と考えられている。
  1. 病因はいまだ不明だが、遺伝素因に病原微生物をはじめとした環境因子が関わり、自己免疫異常や好中球機能過剰に代表される自然免疫系の異常を引き起こし、発症に至ると考えられている。
  1. ベーチェット病では、HLA-B51保有率が高く(50~70%)、発病にHLA-B51やこれに連鎖する因子の役割が重視されている。日本人の場合、健常者でも15%程度で陽性になるが、それでもなお、日本人のHLA-B51保有者におけるベーチェット病に罹患する相対危険率は7.9と高い。
  1. HLA-B51以外にも、HLA-A26などいくつかの遺伝子多型や、新たにIL10およびIL23R/IL12RB2の2つの遺伝子領域の一塩基多型が疾患感受性遺伝子であることが報告された。その後も、免疫応答や炎症に関わる遺伝子(ERAP1など)が、次々と同定されている。
  1. 診断には、わが国の厚生労働省研究班による診断基準(2010年改訂)が用いられる。
  1. 4主症状すべてを満たせば完全型ベーチェット病と診断されるが、3主症状、眼症状+1主症状、2主症状+2副症状、眼症状+2副症状という組み合わせの場合、不全型ベーチェット病と診断される。患者数としては不全型の方が多い。
  1. 特殊病型(腸管・血管・神経)は、ベーチェット病(完全型・不全型)と診断されている例が前提である。
  1. ベーチェット病は、指定難病であり、重症度基準Ⅱ度以上の場合などでは、申請し認定されると保険料の自己負担分の一部が公費負担として助成される。([平成27年1月施行])
  1.  難病法に基づく医療費助成制度 
病歴・診察のポイント  
ポイント:
  1. 診断基準に含まれる主症状・副症状ともに、ベーチェット病に対する特異性は高くないこと、鑑別すべき疾患が多いことを認識する必要がある。

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文献 

著者: Haruko Ideguchi, Akiko Suda, Mitsuhiro Takeno, Atsuhisa Ueda, Shigeru Ohno, Yoshiaki Ishigatsubo
雑誌名: Medicine (Baltimore). 2011 Mar;90(2):125-32. doi: 10.1097/MD.0b013e318211bf28.
Abstract/Text Clinical phenotypes of Behçet disease (BD) vary among ethnic groups. We chronologically analyzed the clinical manifestations of BD in 412 patients meeting the Japanese criteria for BD seen at 2 Yokohama City University hospitals from July 1991 to December 2007. We examined the onset of individual symptoms in each patient. A single initial symptom appeared earlier than any other manifestation in 78% of the patients. Time from the initial symptom to diagnosis was 8.6 ± 10.1 years. Oral ulcer, the most common initial manifestation, preceded the diagnosis by 7.5 ± 10.2 years. Genital ulcer and eye and skin involvement appeared 1 or 2 years before diagnosis, whereas gastrointestinal, central nervous system, or vascular involvement developed later. The frequency of eye involvement was significantly higher in patients with neurologic lesions, but significantly lower in those with gastrointestinal or vascular involvement. However, no particular combination of major symptoms predicted the development of organ involvement. There has been a recent decrease in the rate of "complete" BD (patients having all 4 of the major symptoms of oral ulcers, genital ulcers, and eye and skin lesions), whereas the frequencies of arthritis, gastrointestinal, and vascular involvement have been increasing. Further assessment may allow the detection of early predictors of the more aggressive disease, which requires more intensive treatment.

PMID 21358436  Medicine (Baltimore). 2011 Mar;90(2):125-32. doi: 10.10・・・
著者: D Lê Thi Huong, B Wechsler, T Papo, J C Piette, O Bletry, J M Vitoux, E Kieffer, P Godeau
雑誌名: J Rheumatol. 1995 Nov;22(11):2103-13.
Abstract/Text OBJECTIVE: To identify the prognostic indicators of patients with Behçet's disease complicated with arterial lesions.
METHODS: Retrospective chart analysis of 25 consecutive patients with Behçet's disease and angiographically proven arterial lesions.
RESULTS: Occlusive lesions were present in 7 patients, aneurysms in 3, and both occlusive and aneurysmal lesions in 15. High dose corticosteroids were not effective in isolated occlusive lesions and probably contributed to one fatal infection. Death was related to aneurysms in 5 patients. Twenty-seven vascular surgical procedures were performed in 15 patients. Arterial lesions recurred in all patients who did not received postoperative corticosteroids. Within a 2 yr period after operation, the rate of therapy failure was lower in the group of patients treated with a postoperative combination of corticosteroids and immunosuppressive drugs, compared to the group treated with corticosteroids alone. In patients treated for lower limb arterial lesions, the rate of relapse was similar whether venous autologous or prosthetic grafts were used. Graft thrombosis occurred in 3/7 patients given anticoagulants and in 3/4 patients with no antiaggregant or anticoagulant therapy.
CONCLUSION: Aneurysms have a worse prognosis than occlusive lesions. High dose corticosteroids should not be systematically prescribed for isolated occlusive lesions. Surgery, when feasible, is indicated for aneurysms because they entail a high risk of rupture. Postoperative corticosteroids are necessary to prevent arterial relapse. A combination of corticosteroids and immunosuppressive therapy is more effective than corticosteroids alone. After bypass for lower limb arterial lesions, anticoagulation is warranted to prevent graft thrombosis.

PMID 8596152  J Rheumatol. 1995 Nov;22(11):2103-13.
著者: V Hamuryudan, S Yurdakul, F Moral, F Numan, H Tüzün, N Tüzüner, C Mat, Y Tüzün, Y Ozyazgan, H Yazïci
雑誌名: Br J Rheumatol. 1994 Jan;33(1):48-51.
Abstract/Text Pulmonary arterial involvement is an important complication of Behçet's syndrome (BS). Among 2179 patients with BS, 24 (1.1%) were diagnosed as having pulmonary arterial aneurysms (PAAs). Haemoptysis was the presenting symptom in all but one. All were male. The mean age at the time of the diagnosis of PAA was 30 +/- 11 S.D. yr (range 17-59 yr). Their mean disease duration was 5 +/- 4 yr (range 3 months-16 yr). There was a high prevalence of thrombophlebitis (21/24, 88%). Histopathological examination showed pulmonary vasculitis involving all layers of pulmonary arteries and veins. Twelve patients (50%) died after a mean of 9.5 +/- 11 S.D. months (range 1-36 months) after the onset of haemoptysis. The mean duration of follow-up of the remaining 12 patients was 25.5 +/- 24 S.D. months (range 1-78 months). The treatment consisted mainly of pulsed or oral cyclophosphamide alone or with prednisolone. As is true with other severe manifestations of Behçet's syndrome, PAAs are more common among males. They are associated with a prevalence of thrombophlebitis and there is high mortality despite treatment.

PMID 8162457  Br J Rheumatol. 1994 Jan;33(1):48-51.
著者: Alexandra Varol, Oliver Seifert, Chris D Anderson
雑誌名: Arch Dermatol Res. 2010 Apr;302(3):155-68. doi: 10.1007/s00403-009-1008-9. Epub 2009 Dec 12.
Abstract/Text Pathergy is the term used to describe hyper-reactivity of the skin that occurs in response to minimal trauma. A positive skin pathergy test (SPT), characterised by erythematous induration at the site of the needle stick with a small pustule containing sterile pus at its centre, is among the criteria required for a diagnosis of Behçet's disease (BD) and in certain population has been shown to be highly specific for this condition. Problems with standardising the induction manoeuvre for the SPT as well as the method of assessment of the response have limited the usefulness of the SPT in the clinical setting. Extensive investigation into histopathological and immunological aspects of pathergy has led to a number of hypotheses relating to the aetiology of the skin pathergy reaction and the disease itself, but the cause is considered to be unknown. Pathergy lesions, the development of new skin lesions or the aggravation of existing ones following trivial trauma, are also reported in pyoderma gangrenosum and has been noted in other neutrophilic dermatoses such as Sweet's syndrome. The response of such patient groups to the systematic application of the SPT has not been described. We propose that a new way of considering the pathergy reaction is to see it as an aberration of the skin's innate reactivity from a homeostatic reactive mode closely coupled to tissue healing to an abnormal destructive/inflammatory mode. Our understanding of BD and other similar conditions would profit by more detailed mechanistic knowledge of skin homeostasis to minimal trauma in both health and disease through a more structured and systematic use of the SPT.

PMID 20012749  Arch Dermatol Res. 2010 Apr;302(3):155-68. doi: 10.1007・・・
著者: Kaori Aramaki, Hirotoshi Kikuchi, Shunsei Hirohata
雑誌名: Mod Rheumatol. 2007;17(1):81-2. doi: 10.1007/s10165-006-0541-z. Epub 2007 Feb 20.
Abstract/Text
PMID 17278029  Mod Rheumatol. 2007;17(1):81-2. doi: 10.1007/s10165-006・・・
著者: N Matsumura, Y Mizushima
雑誌名: Lancet. 1975 Oct 25;2(7939):813.
Abstract/Text
PMID 78172  Lancet. 1975 Oct 25;2(7939):813.
著者: I Kötter, H Dürk, J Saal, G Fierlbeck, U Pleyer, M Ziehut
雑誌名: Ger J Ophthalmol. 1996 Mar;5(2):92-7.
Abstract/Text Behçet's disease (BD) is a multisystem vasculitis of unknown origin. In this retrospective study we analyzed the therapy of 32 patients seen between 1978 and 1993 at the Departments of Rheumatology, Ophthalmology, and Dermatology of the Tübingen University Clinic. The aim of this study was to evaluate the efficacy of different therapeutic strategies concerning different organ manifestations of the disease, especially eye disease. A total of 20 patients had cutaneous manifestations or arthritis. Whereas treatment with colchicine (Col), azathioprine (AZA), cyclosporine (CSA), or steroids (Ster) produced only partial remissions, a combination of CSA, AZA, and steroids led to complete remissions. Interferon-gamma (IFN-gamma) therapy led to remission rates of 60% (complete) and 20% (partial). In all, 22 patients had uveitis (posterior or panuveitis). Steroids were effective in only 50% of the patients and Col was partially effective in 66%. AZA induced a remission in 71% of cases and CSA was partial effective in 60%. The threshold combination of AZA, CSA, and Ster induced a complete remission in 66% of the patients. IFN-gamma was ineffective in 80%. IFN-alpha was used in one patient only and induced a complete remission. These results demonstrate that although our patient group is too small to allow significant conclusions to be drawn, in terms of the literature, for mucocutaneous disease and arthritis, IFNs might be the best therapy, whereas for uveitis as well as other more severe features of the disease, CSA or AZA + Ster should be used. If the latter are ineffective, the threefold combination (AZA, CSA, Ster) is probably the most effective alternative. The significance of IFN-alpha will be evaluated in further studies.

PMID 8741153  Ger J Ophthalmol. 1996 Mar;5(2):92-7.
著者: Shigeaki Ohno, Satoshi Nakamura, Sadao Hori, Machiko Shimakawa, Hidetoshi Kawashima, Manabu Mochizuki, Sunao Sugita, Satoki Ueno, Kazuyuki Yoshizaki, Goro Inaba
雑誌名: J Rheumatol. 2004 Jul;31(7):1362-8.
Abstract/Text OBJECTIVE: Behçet's disease (BD) with uveoretinitis is a chronic refractory disease accompanied by ocular attacks. As the decrease in visual acuity due to ocular attack is seriously life-threatening, development of a new drug is anticipated. Since tumor necrosis factor-a (TNF-a) is involved in the symptoms of BD, particularly the activity of ocular symptoms, suppression of TNF-a might be effective in treating BD with uveoretinitis. We conducted a clinical trial of infliximab, an anti-TNF-a chimeric monoclonal antibody, in patients with BD.
METHODS: In this open label trial, the efficacy, safety, and pharmacokinetics of repeated administration of infliximab were evaluated in 13 patients with BD accompanied by refractory uveoretinitis. Infliximab was administered 4 times at Weeks 0, 2, 6, and 10 at doses of either 5 or 10 mg/kg by intravenous drip infusion. Frequency of ocular attacks was used as the primary index for evaluation of efficacy, with visual acuity and extraocular symptoms as secondary indices.
RESULTS: The mean numbers of ocular attacks, converted to frequency per 14 weeks, were 3.96 times for the 5 mg/kg group and 3.79 times for the 10 mg/kg group during the observation period. Following treatment with infliximab, they decreased to 0.98 times and 0.16 times, respectively. A serious adverse event, tuberculosis, was observed in one case in the 10 mg/kg group. Serum infliximab concentration increased with dosage.
CONCLUSION: Administration of infliximab in patients with BD with refractory uveoretinitis suppressed the frequency of ocular attacks, and multiple administration was well tolerated, suggesting that infliximab is effective for this condition.

PMID 15229958  J Rheumatol. 2004 Jul;31(7):1362-8.
著者: Takahide Matsuda, Shigeaki Ohno, Shunsei Hirohata, Yoshitaka Miyanaga, Hiroshi Ujihara, Goro Inaba, Satoshi Nakamura, Shun-Ichi Tanaka, Mitsuko Kogure, Yutaka Mizushima
雑誌名: Drugs R D. 2003;4(1):19-28.
Abstract/Text BACKGROUND: Behçet's disease (BD) is a recurrent inflammatory disease involving chronic recurrent oral aphthous ulcers (aphthae), uveitis, skin lesions and genital ulcers. We prospectively investigated the efficacy of rebamipide, a gastroprotective drug, against oral aphthous ulcers in BD patients.
METHODS: In a multicentre, double-blind, placebo-controlled study, 35 patients with BD, having as the main symptom oral aphthosis, were randomised to receive rebamipide 300 mg/day or placebo for 12 to 24 weeks between August 1994 and December 1996. Oral aphthosis must have occurred within 4 weeks prior to enrolment and must have been visible for at least 7 days during that time. Oral aphthae count and pain scores were recorded daily in a diary by the patients themselves. Monthly aphthae count and pain scores were defined as the sum of aphthae count and pain scores for a month, respectively. Investigators rated the global improvement in aphthae count and pain using a 6-point scale. The rate of change in monthly aphthae count and pain scores in the first 3 and last 3 months of treatment were assessed in patients with more severe symptoms whose aphthae count and pain score were >28 at baseline (trial entry).
RESULTS: The rate of moderate or marked improvement in aphthae count and pain was 36% (5 of 14 subjects) in the placebo group and 65% (11 of 17 subjects) in the rebamipide group. During months 2 to 6 of treatment, aphthae count tended to increase and reached a peak at month 4 in the placebo group but decreased in the rebamipide group. Pain score decreased to the same extent in both groups for the first 3 months of treatment; however, in the fourth to sixth months of treatment, the pain score tended to increase in the placebo group but decreased in the rebamipide group. In patients with a monthly aphthae pain score >28 at baseline, pain and count scores decreased throughout the 6 months of rebamipide treatment but increased during the last 3 months of treatment in the placebo group (p < 0.01 for the between-group comparisons).
CONCLUSIONS: Rebamipide is well tolerated and improves the aphthae count and pain score in BD patients. It may therefore be useful in the treatment and prevention of frequently recurrent oral aphthous ulcers (not restricted to BD). Administration of rebamipide is not cumbersome, and it does not cause any discomfort, which corticosteroid ointments for example may do; furthermore, there are no specific adverse drug reactions. Rebamipide is therefore recommended as a long-term treatment for recurrent oral aphthous ulcers.

PMID 12568631  Drugs R D. 2003;4(1):19-28.

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