今日の臨床サポート

溶血、ヘモグロビン血症

著者: 柴山浩彦1) 大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科

著者: 金倉 譲2) 一般財団法人 住友病院

監修: 今井圓裕 中山寺いまいクリニック

著者校正/監修レビュー済:2021/02/03
参考ガイドライン:
患者向け説明資料

概要・推奨   

  1. 自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の病因について、免疫応答系と遺伝的素因、環境要因が複雑に絡み合って生じる多因子性の過程であると理解しておくのが妥当と考えられる。
  1. 続発性自己免疫性溶血性貧血の原因疾患として、頻度や臨床的重要度からみて、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチをはじめとする自己免疫疾患と慢性リンパ性白血病・リンパ腫、エイズなどのリンパ免疫系疾患が代表的である。
  1. クームス試験陰性の自己免疫性溶血性貧血とは、明らかな溶血所見があり、ステロイド薬に反応する病態である。
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薬剤監修について:
オーダー内の薬剤用量は日本医科大学付属病院 薬剤部 部長 伊勢雄也 以下、林太祐、渡邉裕次、井ノ口岳洋、梅田将光による疑義照会のプロセスを実施、疑義照会の対象については著者の方による再確認を実施しております。
※薬剤中分類、用法、同効薬、診療報酬は、エルゼビアが独自に作成した薬剤情報であり、
著者により作成された情報ではありません。
尚、用法は添付文書より、同効薬は、薬剤師監修のもとで作成しております。
※薬剤情報の(適外/適内/⽤量内/⽤量外/㊜)等の表記は、エルゼビアジャパン編集部によって記載日時にレセプトチェックソフトなどで確認し作成しております。ただし、これらの記載は、実際の保険適用の査定において保険適用及び保険適用外と判断されることを保証するものではありません。また、検査薬、輸液、血液製剤、全身麻酔薬、抗癌剤等の薬剤は保険適用の記載の一部を割愛させていただいています。
(詳細はこちらを参照)
著者のCOI(Conflicts of Interest)開示:
柴山浩彦 : 未申告[2021年]
金倉 譲 : 特に申告事項無し[2021年]
監修:今井圓裕 : 講演料(第一三共,ベーリンガーインゲルハイム,日本イーライリリー,バイエル,田辺三菱),研究費・助成金など(田辺三菱,キッセイ,大日本住友,アストラゼネカ)[2021年]

改訂のポイント:
  1. 定期レビューを行った。
  1. 特発性造血障害疾患の診療の参照ガイドは、前回の平成28年度改訂版から、3年ぶりに改訂されているが、自己免疫性溶血性貧血の項の内容については、大きな変更点はみられない。

病態・疫学・診察

疫学情報・病態・注意事項  
溶血性貧血の分類(代表的なもの)

代表的な溶血性貧血の病型を列挙している。溶血性貧血はその原因によって、先天性と後天性に大別される。先天性は赤血球の膜異常、ヘモグロビン合成異常、酵素異常が主な病因である。後天性のものは赤血球自体に原因のある内因性と赤血球以外に原因のある外因性に分けられる。外因性は、免疫学的機序と物理機序によるものに分類できる。

出典

img1:  著者提供
 
 
 
 
免疫性溶血性貧血の診断フローチャート

免疫性溶血性貧血が疑われる場合は、まず直接Coombs試験を行う。陽性の場合は、抗赤血球抗体が赤血球表面に結合している。IgGや補体に対する特異抗体を用いてさらなる病型診断を行う。陰性の場合は、免疫性以外の病因を鑑別するが、赤血球に結合している抗体量が少ないCoombs陰性AIHAも考慮する必要がある。

 
  1. 溶血とは何らかの原因によって赤血球の破壊が亢進している状態であり、通常は貧血を来す。
  1. 溶血の病因によって、先天性と後天性に分けられる。
  1. 溶血性貧血はまれな疾患であり、全病型の推定患者数は100万人対12~44人である(研究班の1974年度調査)。
  1. 先天性溶血性貧血には、赤血球膜、ヘモグロビン、ならびに赤血球酵素の異常によるものがある。
  1. わが国では、先天性のうち約70%の症例が遺伝性球状赤血球症である。
  1. 後天性溶血性貧血では、抗赤血球自己抗体によって赤血球が破壊される自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の頻度が最も高い。
  1. 心血管内を循環している赤血球が物理的外力により破壊される場合、赤血球破砕症候群と診断する。
  1. 造血幹細胞においてPIG-A遺伝子に後天性に突然変異が起こり、赤血球の補体感受性が亢進し、血管内溶血が起きる場合、発作性夜間血色素尿症(PNH)と診断する。
 
  1. 自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の病因について、免疫応答系と遺伝的素因、環境要因が複雑に絡み合って生じる多因子性の過程であると理解しておくのが妥当と考えられるS/CS(参考文献:[1]
  1. 自己抗体の出現を説明する考え方として、以下のように整理されている。
  1. 免疫応答機構は正常だが患者の赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。
  1. 赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗原が正常赤血球抗原と交差反応する。
  1. 赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。
  1. すでに自己抗体産生を決定づけられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。しかし現状では、AIHAにおける自己免疫現象の成立は免疫応答系と遺伝的素因、環境要因が複雑に絡み合って生じる多因子性の過程であると理解しておくのが妥当と考えられる。
 
  1. 続発性自己免疫性溶血性貧血の原因疾患として、頻度や臨床的重要度からみて、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチをはじめとする自己免疫疾患と慢性リンパ性白血病・リンパ腫、エイズなどのリンパ免疫系疾患が代表的であるS/CS(参考文献:[2][3]
  1. AIHAが基礎/随伴疾患による免疫異常の一部、あるいはその結果としてもたらされたと考えられる場合を続発性とする。
  1. 基礎疾患には広範な病態が挙げられるが、頻度や臨床的重要度からみて、SLE、関節リウマチをはじめとする自己免疫疾患と慢性リンパ性白血病・リンパ腫、エイズなどのリンパ免疫系疾患が代表的である。
  1. また、マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、あるいは卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。
  1. 近年、癌の治療で使用されるようになった免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1および抗PD-L1抗体薬)によって、0.15~0.25%程度の割合でAIHAの合併を認めることが報告されている。
 
  1. 遺伝性球状赤血球症(HS)の治療として、摘脾を行うとほとんどすべての患者で、貧血、黄疸などの臨床症状が軽快する(推奨度2CO(参考文献:[4]
  1. HSでは、脾臓は赤血球を捕捉し破壊する臓器であるので、摘脾によってほとんどすべての患者で、貧血、黄疸などの臨床症状が軽快する。
  1. 摘脾はほぼ安全に行えるが、長期的には、感染症、血栓症などの合併症の可能性があるので、摘脾の適応を慎重に判断する必要がある。貧血の程度、胆石などの合併症の有無で判断する。
問診・診察のポイント  
  1. 臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認める。

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文献 

著者: S E Jones
雑誌名: Cancer. 1973 May;31(5):1092-8. doi: 10.1002/1097-0142(197305)31:5<1092::aid-cncr2820310509>3.0.co;2-b.
Abstract/Text
PMID 4574456  Cancer. 1973 May;31(5):1092-8. doi: 10.1002/1097-0142(1・・・
著者: M H McGinniss, A M Macher, A H Rook, H J Alter
雑誌名: Transfusion. 1986 Sep-Oct;26(5):405-9.
Abstract/Text Mild-to-profound anemia, thrombocytopenia, and rarely neutropenia have been observed in patients with the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). To investigate a possible immune mechanism, blood samples from 28 hospitalized AIDS patients, four asymptomatic homosexual men, four homosexual men with the AIDS-related lymphadenopathy syndrome, 30 hospitalized patients with diseases other than AIDS, and 60 blood donors were tested for the presence of atypical red cell antibodies. Eighteen AIDS patients (64%) had anti-i, nine (32%) had autoanti-U, and 12 (43%) had a positive direct antiglobulin test. One asymptomatic homosexual man and three homosexual men with lymphadenopathy also had anti-i. In contrast, of the 30 patients with diseases other than AIDS and 60 donors, none had anti-U or a positive direct antiglobulin test. One patient with sickle cell disease had anti-i. The mean hemoglobin level of AIDS patients with anti-i or anti-U was significantly lower than the mean hemoglobin level of patients who did not have those antibodies.

PMID 3765030  Transfusion. 1986 Sep-Oct;26(5):405-9.
著者: Fizan Abdullah, Yiyi Zhang, Melissa Camp, Mark I Rossberg, Melinda A Bathurst, Paul M Colombani, James F Casella, Rosemary Nabaweesi, David C Chang
雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 2009 Jul;52(7):834-7. doi: 10.1002/pbc.21954.
Abstract/Text OBJECTIVE: The objective of the present study is to profile the outcome and safety of pediatric patients undergoing splenectomy with hereditary spherocytosis (HS) using a nationwide sample and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) Pediatric Quality Indicators (PDIs).
PATIENTS AND METHODS: A retrospective cross-sectional descriptive analysis of a non-overlapping combination of the National Inpatient Sample (NIS), and Kids' Inpatient Database (KID) databases (1988-2004) were performed. These combined databases contain information from nearly 93 million discharges in the United States. Children with an age at admission of <18 years of age and HS (ICD-9 diagnosis code of 282.0) who underwent total splenectomy (ICD-9 procedure code of 41.5) were identified. Variables of gender, race, co-existing diagnoses, hospital type, and charges adjusted to 2006 dollars, length of stay, inpatient mortality, and complications were collected. PDIs were identified for each patient by linking the data obtained from the NIS and KID databases with the PDIs using the AHRQ Quality Indicators Wizard.
RESULTS: Splenectomy for HS was associated with low morbidity and mortality. Accompanying cholecystectomy and/or appendectomy appeared to be safely performed at the same operation. Of the 13 PDIs identified by AHRQ as potentially avoidable adverse events, none were observed to occur in more than 1% of the patients.
CONCLUSIONS: Based on the results of this study, splenectomy in patients with HS appears safe and to result in a minimal number of potentially preventable complications as identified by the AHRQ PDIs. We have successfully demonstrated use of the indicators to aid in the analysis of a specific surgical procedure within a subset of the pediatric population.

(c) 2009 Wiley-Liss, Inc.
PMID 19214973  Pediatr Blood Cancer. 2009 Jul;52(7):834-7. doi: 10.100・・・
著者: Masaaki Takatoku, Takashi Uchiyama, Shinichiro Okamoto, Yuzuru Kanakura, Kenichi Sawada, Masao Tomonaga, Shinji Nakao, Tatsutoshi Nakahata, Mine Harada, Takashi Murate, Keiya Ozawa, Japanese National Research Group on Idiopathic Bone Marrow Failure Syndromes
雑誌名: Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):487-94. doi: 10.1111/j.1600-0609.2007.00842.x. Epub 2007 Mar 28.
Abstract/Text OBJECTIVE: Myelodysplastic syndromes (MDS) and aplastic anemia (AA) are the most common anemias that require transfusion therapy in Japan. This retrospective survey investigated relationships between iron overload, chelation practices, and morbidity/mortality in patients with these diseases.
METHOD: Medical histories of transfusion-dependent patients were assessed at transfusion onset, chelation onset, and study end.
RESULTS: Data were collected from 292 patients with MDS, AA, pure red cell aplasia, myelofibrosis, and other conditions. Patients received a mean of 61.5 red blood cell units during the previous year. Fewer than half (43%) of patients had previously received deferoxamine (DFO) therapy. Only 8.6% received daily/continuous DFO. In all, 75 deaths were reported, with cardiac and liver failure noted in 24.0 and 6.7% of cases. Of these, 97% had ferritin levels >1000 ng/mL. Abnormal cardiac and liver function was observed in 21.9% (14/64) and 84.6% (11/13) of all patients assessed. Effective chelation with DFO resulted in improved serum ferritin, liver enzymes, and fasting blood sugar.
CONCLUSIONS: Mortality is higher in heavily iron-overloaded patients, with liver and cardiac dysfunction being the primary cause. Daily/continuous chelation therapy was effective at reducing iron burden and improving organ function. Chelation therapy should be initiated once serum ferritin levels exceed 1000 ng/mL.

PMID 17391310  Eur J Haematol. 2007 Jun;78(6):487-94. doi: 10.1111/j.1・・・
著者: B C Gilliland
雑誌名: Semin Hematol. 1976 Oct;13(4):267-75.
Abstract/Text An immune hemolytic anemia occurs in a few patients in whom the concentration of antibody on the red cell is below the level for detection by the usual antiglobulin test. Clinically, these patients are identical to patients with warm type Coombs-positive hemolytic anemia, except for the quantity of antibody on the cell. The course of the hemolytic disease is highly variable. It is postulated that the properties of the antibody in conjunction with the sensitivity of the reticuloendothelial system for antibody-coated cells account for hemolytic anemia occurring with such low concentrations of antibody. The response to steroid therapy and splenectomy, when indicated, is usually favorable.

PMID 1006330  Semin Hematol. 1976 Oct;13(4):267-75.

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