リプレガル点滴静注用3.5mg

効能・効果

• ファブリー病

用法・用量

• 通常、アガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、1回体重1kgあたり0.2mgを隔週、点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対するアナフィラキシーショックの既往歴のある患者［1、8.1、8.2、11.1.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対する過敏症の既往歴のある患者［8.1、8.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を考慮しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤はたん白質製剤であるため、アナフィラキシーショックが起きる可能性は否定できない。このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。［1、2、9.1.1、11.1.1参照］

8.2　本剤の投与中又は投与終了後1時間以内にinfusion related reactionがあらわれることがある。主な症状は発熱、倦怠感、四肢疼痛、胸部不快感、悪寒、顔面潮紅であり、頭痛、呼吸困難、腹痛、嘔気、胸痛、そう痒、浮腫、じん麻疹等のアレルギー反応を伴うこともある。Infusion related reactionは、通常本剤による治療開始2～4ヵ月で発現するが、1年以降に発現する例も報告されている。本剤投与中にinfusion related reactionがあらわれた場合には、必要に応じて投与を中断し、適切な処置（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤投与等）を行うこと。処置後は経過を観察し、投与再開に際しては以下を考慮すること。［1、2、7.2、9.1.1、11.1.1参照］

・Infusion related reactionが不変又は悪化した場合には、投与を再開しないこと。Infusion related reactionに対する追加処置を考慮すること。

・Infusion related reactionが軽快又は消失した場合、投与再開を考慮すること。再開の場合、必要に応じ、投与速度を中断前の1/2を目安として下げること。

8.3　Infusion related reactionが発現した患者への次回投与に際しては、以下を考慮すること。［1、7.2参照］

・前投薬（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤等を本剤投与1～3時間前に投与）の処置を行うこと。

・前投薬等の処置を行ってもinfusion related reactionが軽減しない症例において、同処置を実施した上で本剤を1～5分間投与して中断し、約5分後に投与を再開することによりinfusion related reactionが軽減された例がある。

8.4　心臓にファブリー病の病変が認められる患者において、本剤の投与中又は投与終了後24時間以内に、infusion related reactionに関連して、心房細動、心室性期外収縮、頻脈性不整脈、心筋虚血、心不全等があらわれたとの報告がある。このような症状があらわれた場合には、投与を中断し、適切な処置を行うこと。［1、7.2参照］

8.5　本剤の投与により、アガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）に対するIgG抗体が産生し、効果が減弱した例が報告されている。これらの大部分では、本剤の投与を継続することにより効果が回復したが、回復がみられない例もあった。本剤投与中に、疼痛の悪化など効果の減弱がみられた患者では他の治療法に切り替えることも考慮すること。［17.3.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　患者の体重あたりで計算した本剤（アガルシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として1mg/mLの溶液）の必要量を用時にバイアルから採取し、100mLの日局生理食塩液に加えて希釈する。

14.1.2　本剤の希釈液としては日局生理食塩液以外使用しないこと。

14.1.3　本剤は保存中に少量の微粒子を生じることがあるが、微粒子は0.2μmのインラインフィルターで除去される。また、これにより本剤の薬効は影響を受けない。

14.1.4　凝集や失活の原因となるので、希釈後は激しく振とうしないこと。

14.1.5　他剤と混注しないこと。

14.1.6　希釈後は肉眼で不溶性異物や変色の有無を確認し、それらを認めた場合は使用しないこと。

14.1.7　使用後の残液は使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

本剤投与時には0.2μmのインラインフィルターを通して投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。

7.2　投与速度が速いとinfusion related reactionが発現しやすいので、投与は40分以上かけて行うこと。［1、8.2-8.4参照］

5.効能又は効果に関連する注意

本剤はファブリー病と確定診断された患者にのみ使用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

日本人男性ファブリー病患者に、本剤0.2mg/kgを40分間で点滴静脈内投与した場合の血漿中α-ガラクトシダーゼA活性は、約40分後に最大値を示した後速やかに消失し、投与8時間後にはほぼ投与前の値に低下した。12回目投与時では、初回投与時に比較してCmax及びAUC_0-∞の減少が認められ、T_1/2の延長がみられた。

投与回数 例数 Cmax（U/mL） AUC0-∞（U・min/mL） T1/2（min） 初回 12 5,169±993 364,277±82,827 56±13 12回目 11 3,030±1,963 334,225±210,487 134±87

平均値±標準偏差

16.3　分布

16.3.1　米国において、男性ファブリー病患者10例に本剤を0.007～0.110mg/kg^注）静脈内投与し、44時間後に肝バイオプシーを行って本剤の分布を調べたところ、投与量の8.5～32.4％が肝臓に分布していることが認められた（外国人データ）。

16.3.2　ラットに本剤の¹²⁵I標識体を0.13及び1.28mg/kgの用量で単回静脈内投与して組織中放射能濃度を測定した。放射能は、投与後4時間において特に肝臓に高濃度で分布し、この放射能の大部分はたん白成分由来であった。

16.5　排泄

ラットに本剤の¹²⁵I標識体を0.13及び1.28mg/kgの用量で単回静脈内投与した時、投与後24時間までに投与放射能量の61.6～78.8％が尿中に排泄された。

注）本剤の承認された1日通常用量は0.2mg/kgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ヒドロキシクロロキン硫酸塩	本剤の作用が減弱する可能性がある。	細胞内α-ガラクトシダーゼの活性を阻害する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　アナフィラキシー（頻度不明）［1、2、8.1、8.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満
皮膚	ざ瘡、紅斑性発疹、そう痒	発疹、網状皮斑、じん麻疹、脱毛、皮膚乾燥、皮膚剥離
精神神経系	頭痛、めまい	振戦、眩暈、パニック発作、傾眠、不眠、情動変動
循環器		血圧上昇、動悸、頻脈
肝臓		AST上昇、LDH上昇
泌尿器		腎機能異常、クレアチニンクリアランス低下、クレアチニン上昇
消化器	嘔気（11.7％）、腹痛、下痢	口渇、胃部不快感、嘔吐
呼吸器		呼吸困難、咳嗽、肺うっ血、呼吸不全、低酸素血症
血液		好酸球増多
眼		結膜炎、流涙、瞬きが増える
その他	顔面潮紅（ほてり）（20.8％）、悪寒（20.8％）、発熱（19.5％）、疼痛（四肢疼痛、下肢痛等）（11.7％）、アレルギー反応、浮腫、背部痛、胸痛、熱不耐性、異常感覚（冷感、ピリピリ感）、疲労感、倦怠感、咽頭絞扼感	嗄声、神経痛、筋肉痛、味覚異常、インフルエンザ様症状、温度感覚変化、知覚不全、CK上昇、鼻炎、咽頭炎、喉頭炎、熱感、耳鳴、胸部圧迫感、胸部不快感、しびれ感、眼窩周囲浮腫、骨痛、嗅覚錯誤、いびき