ハイカムチン注射用1.1mg

効能・効果

• ○小細胞肺癌

• ○がん化学療法後に増悪した卵巣癌

• ○小児悪性固形腫瘍

• ○進行又は再発の子宮頸癌

用法・用量

• (1)小細胞肺癌については、ノギテカンとして、通常、成人に1日1回、1.0mg/m²（体表面積）を5日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。
  これを1コースとして、投与を繰り返す。
  なお、患者の状態により適宜増減する。

• (2)がん化学療法後に増悪した卵巣癌については、ノギテカンとして、通常、成人に1日1回、1.5mg/m²（体表面積）を5日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。
  これを1コースとして、投与を繰り返す。
  なお、患者の状態により適宜減量する。

• (3)小児悪性固形腫瘍については、他の抗悪性腫瘍剤との併用でノギテカンとして、1日1回、0.75mg/m²（体表面積）を5日間連日点滴静注し、少なくとも16日間休薬する。
  これを1コースとして、投与を繰り返す。
  なお、患者の状態により適宜減量する。

• (4)進行又は再発の子宮頸癌については、シスプラチンとの併用で、ノギテカンとして、通常、成人に1日1回、0.75mg/m²（体表面積）を3日間連日点滴静注し、少なくとも18日間休薬する。
  これを1コースとして、投与を繰り返す。
  なお、患者の状態により適宜減量する。

• (5)本剤投与時、100mLの生理食塩液に混和し、30分かけて点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重篤な骨髄抑制のある患者［重度の血液毒性所見が発現し、重症感染症を併発するおそれがある。］［1.1、9.1.1、11.1.1参照］

• 2.2　重篤な感染症を合併している患者［感染症が増悪することがある。］［1.1参照］

• 2.3　妊婦又は妊娠している可能性のある患者［1.1、9.5参照］

• 2.4　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者は除く）

重度の血液毒性所見が発現し、感染症等を併発するおそれがある。［1.1、2.1、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　間質性肺炎、放射線肺炎、肺線維症の既往歴又は合併症のある患者

間質性肺炎等が増悪することがある。［11.1.3参照］

9.1.3　全身衰弱が著しい患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。［7.1、16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。［9.5参照］

9.4.2　パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。［15.2.2参照］

9.4.3　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で催奇形性、胚・胎児死亡が報告されている。［1.1、2.3、9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）を用いた試験において、乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

＜小児悪性固形腫瘍＞

9.7.1　幼児又は小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。

9.7.2　低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない。

＜小児悪性固形腫瘍以外＞

9.7.3　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

異常が認められた場合には、回復を十分に確認してから投与を行うなど、投与間隔及び用量に留意し、頻回に臨床検査（血液検査、腎機能検査等）を行うなどして慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、一般的に高齢者では腎機能が低下していることが多く、排泄が遅れることにより血液毒性等が増強するおそれがある。

8.重要な基本的注意

8.1　骨髄抑制による重篤な副作用（感染症、出血傾向）が起こるおそれがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。なお、各コースの投与開始にあたっては、骨髄機能が保持又は回復したことを確認のうえ投与すること。また、骨髄抑制が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。［7.2-7.4、9.1.1、11.1.1、17.1.2参照］

8.2　悪心・嘔吐、食欲不振等の消化器症状があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。

8.3　易疲労感が発現した場合には、自動車の運転又は機械の操作に注意させること。

8.4　卵巣癌に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ノギテカン塩酸塩（卵巣癌）」等）を熟読すること。

8.5　小児悪性固形腫瘍に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ノギテカン塩酸塩（小児悪性固形腫瘍）」等）を熟読すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

本剤は細胞毒性を有するため、調製時には防護具（眼鏡、手袋、マスク等）を着用すること。薬液が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には多量の流水で洗い流すこと。

14.2　薬剤投与時の注意

静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に炎症反応をおこすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　腎障害（クレアチニンクリアランス20～39mL/分）のある患者では、ノギテカンの血漿クリアランスの低下及び血中半減期の延長が起こるおそれがあるので、初回投与量は通常用量の半量とする。なお、クレアチニンクリアランスが20mL/分未満の腎障害患者では十分な成績は得られていない。［9.2、16.6.1参照］

＜小細胞肺癌＞

7.2

本剤投与により重度の血液毒性所見があらわれることがある。投与後、血液学的検査値の変動に十分留意し、次コースの投与量は患者の状態により適宜増減すること。［8.1、11.1.1、17.1.2参照］

＜増減量の目安＞
増減量の段階 投与量 1段階増量 1.2mg/m2/日 初回投与量 1.0mg/m2/日 1段階減量 0.8mg/m2/日

なお、1.2mg/m²/日を超える用量で検討された本邦での小細胞肺癌の成績はない。

＜がん化学療法後に増悪した卵巣癌＞

7.3　本剤投与により重度の血液毒性所見があらわれることがある。投与後、血液学的検査値の変動に十分留意し、次コースの投与量は患者の状態により適宜減量すること。［8.1、11.1.1参照］

＜減量の目安＞
減量の段階 投与量 初回投与量 1.5mg/m2/日 1段階減量 1.25mg/m2/日 2段階減量 1.0mg/m2/日

＜進行又は再発の子宮頸癌＞

7.4　本剤と併用するシスプラチンの投与に際しては、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。また、本剤投与により重度の血液毒性所見があらわれることがある。投与後、血液学的検査値の変動に十分留意し、次コースの投与量は患者の状態により適宜減量すること。［8.1、11.1.1、17.1.5、17.1.6参照］

＜減量の目安＞
減量の段階 投与量 初回投与量 0.75mg/m2/日 1段階減量 0.60mg/m2/日 2段階減量 0.45mg/m2/日

5.効能又は効果に関連する注意

＜がん化学療法後に増悪した卵巣癌＞

5.1　本剤を投与する場合には、白金製剤を含む化学療法施行後の症例を対象とし、白金製剤に対する感受性を考慮して本剤以外の治療法を慎重に検討した上で、本剤の投与を開始すること。

＜進行又は再発の子宮頸癌＞

5.2　本剤を投与する場合には、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.5、17.1.6参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

各種悪性腫瘍患者に、本剤5.0～22.5mg/m^2注）を単回点滴静脈内投与した時の血漿中濃度は、点滴終了時にCmaxとなり、以降二相性に減少し、最終消失相のT_1/2は3～5時間であった。Cmax及びAUC_0-tは用量増加に伴って上昇した。

16.1.2　反復投与

各種悪性腫瘍患者に、本剤1.0～1.5mg/m²/日を5日間連日点滴静脈内投与した時の5日目のCmax、AUC_0-t、T_1/2及びCLpには反復投与による明らかな変化は認められなかった。

本剤1.0mg/m²/日を5日間連日静脈投与したときの血漿中ノギテカン濃度

5日間連日静脈内投与した時の薬物動態学的パラメータ
投与日 投与量（mg/m2/日） 患者数 Cmax（ng/mL） AUC0-t（ng・hr/mL） T1/2（hr） CLp（L/hr） 1日目 1.0 2 58.27 56.79 2.34 23.46 1.2 5 36.98±20.46 46.91±16.98 2.69±1.07 42.74±21.54 1.5 4 86.12±67.62 84.23±29.53 2.51±0.99 29.34±14.17 5日目 1.0 2 47.13 70.43 3.28 21.84 1.2 5 34.35±17.84 54.65±24.01 4.25±2.87 35.68±12.45 1.5 3 39.51±21.20 84.82±75.00 3.63±2.26 40.32±26.64
（Mean±S.D.）

16.3　分布

ヒト血漿蛋白結合率は31.4～39.7％と低く、また血球分配率は35.9～59.9％であった。
ラットに¹⁴C標識体を反復静脈内投与した時の放射能は、中枢神経系を除く各組織に速やかに移行し、特に肝臓、腎臓、膵臓及び副腎での濃度が高値を示した。最終投与終了168時間後においても、甲状腺／上皮小体で比較的高い濃度が確認されたが、いずれの組織においても蓄積は示唆されなかった。

16.4　代謝

本剤1.5mg/m²単回投与時の代謝物として、N-脱メチル体の生成が確認されたが、ノギテカンに対するAUC比は2.5％と小さかった（海外データ）。本剤のヒト肝各P450分子種（CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6等）、ヒト肝ジヒドロピリミジン脱水素酵素及びキサンチン酸化酵素のいずれに対しても阻害作用はみられなかった（in vitro）。
動物（ラット・イヌ）に¹⁴C標識体を静脈内投与した時の代謝物を検討した結果、血漿及び尿・糞中には主にノギテカンが確認された。

16.5　排泄

各種悪性腫瘍患者に、5.0～22.5mg/m^2注）を単回点滴静脈内投与した時の尿中排泄率は、投与24時間後までに投与量の40～60％であった。また、1.0～1.5mg/m²/日を5日間連日点滴静脈内投与した時には、1日目及び5日目とも投与24時間後までに投与量の60％程度であったことから、主排泄経路は尿中排泄と考えられた。
また、動物（マウス）にノギテカン塩酸塩又はその開環体とプロベネシドを併用投与した際の総ノギテカンの腎クリアランスが単独投与に比べて減少（それぞれ約44及び71％）したことから、総ノギテカンの腎排泄には陰イオン輸送系による尿細管分泌機構が関与していることが推察された。［10.2参照］

注）本剤の承認最大用量は1.5mg/m²/日である。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能低下患者

海外の腎機能低下患者での検討において、軽度の腎機能低下患者（クレアチニンクリアランス（CLcr）値43～59mL/分）の総ノギテカン及びノギテカンの血漿クリアランス（CLp）は、腎機能正常患者と比較して32.5及び39.3％低下し、血中半減期（T_1/2）は23.1及び54.0％延長し、ノギテカンの尿中排泄率は43.7％低下した。中等度の腎機能低下患者（CLcr値が21.8～38mL/分）では同様にCLpが65.0及び72.6％低下し、T_1/2が101.2及び117.1％延長した。また、軽度の腎機能低下者では1.5mg/m²、中等度の腎機能低下者では0.75mg/m²を投与した時には耐容可能であった。
以上のことから、海外ではCLcrが40mL/分以上の腎機能低下患者では減量の必要はないが、CLcr20～39mL/分の腎機能低下患者では通常用量（1.5mg/m²/日）の半量（0.75mg/m²/日）投与を推奨している。［7.1、9.2参照］

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
他の抗悪性腫瘍剤 シスプラチン等 放射線照射 ［15.1参照］	骨髄抑制等が増強するおそれがある。 併用療法を行う場合には患者の状態を観察しながら減量するなど適切な措置を行うこと。	殺細胞作用が増強される。シスプラチンを前投与することにより本剤の腎クリアランスが低下する可能性がある。
腎陰イオン輸送系阻害剤 プロベネシド等 ［16.5参照］	臨床での検討成績はなく、排泄への影響の程度については不明である。	本剤の腎クリアランスが低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

白血球数減少（100.0％）、好中球数減少（98.7％）、赤血球数減少（96.8％）、ヘモグロビン減少（92.9％）、血小板数減少（87.8％）、発熱性好中球減少症（3.2％）、汎血球減少症（頻度不明）等の重度の血液毒性所見があらわれることがある。異常が認められた場合には、抗菌剤・G-CSF製剤・血液製剤投与等適切な処置を行うこと。［1.1、2.1、7.2-7.4、8.1、9.1.1参照］

11.1.2　消化管出血（下血も含む：1.3％）

血小板減少を伴った消化管出血による死亡例が報告されている。

11.1.3　間質性肺炎（頻度不明）［9.1.2参照］

11.1.4　肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）

11.1.5　高度な下痢、腸管穿孔、腸閉塞（頻度不明）

注）重大な副作用及びその他の副作用の頻度は、各種固形癌に対する前期第II相試験（019試験）における小細胞肺癌症例、小細胞肺癌に対する後期第II相試験（020試験、021試験）、卵巣癌に対する第I相試験（101試験）及び第II相試験（231試験）、及び進行又は再発の子宮頸癌に対する国内第I相試験（202試験）に基づき算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	20％以上	5～20％未満	5％未満	頻度不明
消化器	悪心・嘔吐（62.8％）、食欲不振（64.1％）	口内炎、下痢、便秘、腹痛	胃炎	イレウス、呼気臭、口内乾燥、鼓腸、歯肉出血、舌変色、舌障害、直腸しぶり
肝臓	ALT上昇	AST上昇、Al-P上昇	総ビリルビン上昇	肝機能障害
腎臓		BUN上昇、尿糖、尿蛋白、尿沈渣	尿ウロビリノーゲン、血尿	排尿異常、腎機能障害、アルブミン尿、出血性膀胱炎、膿尿
皮膚	脱毛		爪の障害	多汗症
過敏症			発疹、そう痒症、蕁麻疹
全身症状	発熱、易疲労感	体重減少、状態悪化、頭痛、倦怠感、疼痛（筋肉痛、関節痛、背部痛、腰痛、四肢痛等）	注射部位反応、浮腫、悪寒	無力症、インフルエンザ様疾患、口渇
精神神経系		味覚異常	めまい、末梢性ニューロパチー、耳鳴、感覚鈍麻、不安	傾眠、回転性めまい、痙攣、錯感覚、不全麻痺、失神、異常な夢、うつ病、神経過敏
循環器			頻脈	不整脈、低血圧、心房細動、心不全、チアノーゼ、循環虚脱、表在性静脈炎、心電図異常
その他	ナトリウム減少、総蛋白減少、アルブミン減少	LDH上昇、カリウム増加、クロール減少、カルシウム減少、カリウム減少、クレアチニン上昇	ナトリウム増加、静脈炎、感染症、胸痛、口腔咽頭痛、咳嗽、呼吸困難、脱水	LDH下降、クロール増加、鼻出血、咽頭炎、喘息、結膜炎、視力障害、アルブミン・グロブリン比異常、尿検査異常、アシドーシス、骨痛、筋痙縮、外陰部障害、性器分泌物、グロブリン増加、血中マグネシウム減少、血中リン減少

注）重大な副作用及びその他の副作用の頻度は、各種固形癌に対する前期第II相試験（019試験）における小細胞肺癌症例、小細胞肺癌に対する後期第II相試験（020試験、021試験）、卵巣癌に対する第I相試験（101試験）及び第II相試験（231試験）、及び進行又は再発の子宮頸癌に対する国内第I相試験（202試験）に基づき算出した。