アイセントレス錠400mg

• アイセントレス錠600mg

効能・効果

• HIV感染症

用法・用量

• 通常、成人にはラルテグラビルとして400mgを1日2回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められている。また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている。

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。
動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。乳汁を介してHIV母児感染の可能性がある。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

一般に、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。

・本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

8.2　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

5.効能又は効果に関連する注意

本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び薬剤耐性検査結果を参考にすること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

(1)健康成人男性に対してラルテグラビル400mgを空腹時単回経口投与したところ、ラルテグラビルは速やかに吸収され、その後、二相性で消失した。

表1　健康成人にラルテグラビル400mgを空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ（n＝12）
AUC0-∞（μM・hr） Cmax（μM） C12hr（nM） Tmax（hr） t1/2α（hr） t1/2β（hr） 11.7 3.1 137.5 3.0 1.0 7.3

(2)健康成人にラルテグラビルを空腹時単回投与したところ、速やかに吸収され、Tmaxは投与後約3時間であった。ラルテグラビルのAUC及びCmaxは、100～1,600mgの範囲で用量に比例して増加した。また、ラルテグラビルのC_12hrは、100～800mgの範囲で用量に比例して増加したが、100～1,600mgの範囲では用量比例性をやや下回った。ラルテグラビルの見かけの消失半減期は終末相では約9時間、α相ではより短い約1時間である。また、AUCに対するこのα相での消失の寄与は大きかった（外国人データ）。

16.1.2　反復投与

健康成人にラルテグラビル100～800mgを1日2回10日間反復投与したところ、投与開始からほぼ2日以内に定常状態に到達した。AUC及びCmaxの値から判断すると蓄積は殆どみられず、C_12hrからみた蓄積もわずかであった（外国人データ）。

HIV感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回10日間反復投与したところ、投与10日目におけるラルテグラビルのAUC_0-12hr及びC_12hrの幾何平均値はそれぞれ14.3μM・hr及び142nMであった（外国人データ）。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な安全性及び有効性試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。定常状態におけるラルテグラビルの薬物動態に及ぼす低、中及び高脂肪食の摂取の影響について、健康被験者を対象に評価した。中脂肪食摂取後のラルテグラビル反復投与では、空腹時に比べてラルテグラビルのAUCが13％増加したが、臨床的には意味のない程度の変化であった。また、空腹時に比べて、ラルテグラビルのC_12hrは66％高く、Cmaxは5％高かった。高脂肪食摂取後のラルテグラビル投与では、AUC及びCmaxは約2倍、C_12hrは4.1倍増加した。低脂肪食摂取後のラルテグラビル投与では、AUC及びCmaxはそれぞれ46％及び52％減少したが、C_12hrについては本質的な変化はみられなかった。空腹時に比べ、食事摂取によって本剤の薬物動態のばらつきが増大すると考えられる（外国人データ）。

16.2.2　生物学的利用率

ラルテグラビルの絶対生物学的利用率を求める試験は実施していない。

16.3　分布

ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2～10μMの濃度範囲で約83％であった。

ラルテグラビルは、ラットにおいて容易に胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。

HIV-1感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回投与した2つの試験で、ラルテグラビルは脳脊髄液中に検出された。各試験でのラルテグラビルの脳脊髄液中濃度（中央値）はそれぞれ血漿中濃度の5.8％（範囲：1％～53.5％）（n＝18）及び3％（範囲：1％～61％）（n＝16）に相当した。これらは血漿中遊離体濃度の約1/3～1/6倍の濃度であった（外国人データ）。

16.4　代謝

健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、尿中にはラルテグラビル及びそのグルクロン酸抱合体が検出され、それぞれ投与量の約9％及び23％に相当した。糞中にはラルテグラビルのみが存在し、その大部分は非臨床動物試験で認められたように胆汁中に排泄されたラルテグラビルのグルクロン酸抱合体が加水分解されて生成すると考えられる（外国人データ）。
血漿中の主要な成分はラルテグラビルであり、総放射能の約70％を占め、残りの放射能はラルテグラビルのグルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。
酵素分子種に選択的な化学的阻害剤及びcDNA発現系UGTを用いた試験で、UGT1A1が、ラルテグラビルのグルクロン酸抱合体形成に関与する主要な酵素であることが示された。ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序は、UGT1A1を介するグルクロン酸抱合である（外国人データ）。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32％及び51％がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

未変化体の腎を介した排泄は、主要な消失経路ではない。重度腎機能障害患者においてラルテグラビルの薬物動態試験を実施した。また、統合薬物動態解析においても、腎機能障害の影響を評価した。重度腎機能障害患者と健康被験者間では、臨床的に重要な薬物動態の差はみられず（外国人データ）、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明のため、透析実施前には本剤の投与を避けること。

16.6.2　肝機能障害患者

ラルテグラビルは、主として肝臓でのグルクロン酸抱合により消失する。中等度肝機能障害患者においてラルテグラビルの薬物動態試験を実施した。また、統合薬物動態解析においても、肝機能障害の影響を評価した。中等度肝機能障害患者と健康被験者間では、臨床的に重要な薬物動態の差はみられなかった（外国人データ）。軽度から中等度の肝機能障害患者では、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない。

16.6.3　小児等

16歳未満の小児患者におけるラルテグラビルの薬物動態は確立していない。

16.6.4　その他の要因

(1)性別

性別の影響について、空腹時投与におけるラルテグラビル単独療法を受けた健康被験者103例及びHIV感染患者28例の薬物動態データを用いた統合解析により評価した。また、性別の影響を、空腹時及び摂食後にラルテグラビル単独投与又は他剤との併用投与を受けた健康被験者及びHIV感染患者80例の濃度データに関する母集団薬物動態解析においても評価した。これらの解析において、性別に起因する臨床的に重要な薬物動態の差は認められなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

(2)年齢

統合解析及び母集団薬物動態解析において、年齢はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

(3)人種

統合解析において、人種はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

(4)Body Mass Index（BMI）

統合解析において、BMIはラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。また、母集団薬物動態解析において、体重もラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった（外国人データ）。用量調節の必要はない。

(5)UGT1A1遺伝多型

UGT1A1の遺伝多型によってラルテグラビルの薬物動態が臨床的に意味のある影響を受けるという証拠はない。^＊28/^＊28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比（90％信頼区間）は1.41（0.96，2.09）であった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ラルテグラビルは、チトクロームP450（CYP）の基質ではなく、in vitroでCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6又はCYP3Aを阻害しなかった（IC₅₀＞100μM）。さらに、in vitroでラルテグラビルはCYP3A4を誘導しなかった。CYP3A4の鋭敏な基質であるミダゾラムとの薬物相互作用試験において、ラルテグラビルはミダゾラムの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった（外国人データ）ことから、ラルテグラビルが、in vivoでCYP3A4によって代謝される薬剤の薬物動態を変化させる可能性は低い。

16.7.2　ラルテグラビルは、UGT1A1、UGT2B7を阻害することはなく（IC₅₀＞50μM）、またP-糖蛋白による輸送も阻害しないことから、ラルテグラビルはこれらの酵素又はP-糖蛋白の基質である薬剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、メサドン、オピオイド系鎮痛薬、スタチン類、アゾール系抗真菌薬、プロトンポンプ阻害剤及び勃起不全治療薬）の薬物動態に影響を及ぼさないと予想される。

16.7.3　In vivo（外国人データ）及びin vitro試験によれば、ラルテグラビルは、主にUGT1A1によるグルクロン酸抱合を介する代謝によって消失する。フェニトイン又はフェノバルビタールのようなリファンピシン以外の強力な薬物代謝酵素誘導剤のUGT1A1に対する影響は不明である。他の作用の弱い誘導剤［例えば、エファビレンツ（EFV）、ネビラピン、リファブチン、グルココルチコイド、セント・ジョーンズ・ワート及びピオグリタゾン］は、本剤の推奨用量と併用することができる。［10.、10.2参照］

16.7.4　ラルテグラビルと強力なUGT1A1阻害剤であることが知られている薬剤（例えば、アタザナビル）との併用は、ラルテグラビルの血漿中濃度を増加させる可能性がある。しかしながら、増加の程度は大きくなく、また、これら阻害剤との併用療法は、臨床試験で良好な忍容性を示した（外国人データ）ことから、ラルテグラビルの用量調節の必要はない（表2）。

16.7.5　2価金属イオンを含む制酸剤と併用した場合、キレート形成による本剤の吸収抑制等がおこる可能性がある。本剤服用前後6時間以内の水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤の服用により本剤のCminが著しく低下した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.6　本剤の溶解度はより高いpHにおいて増大するため、胃内pHを上昇させることが知られている薬剤（例えば、オメプラゾール）と本剤との併用により、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。BENCHMRK 1及び2試験におけるプロトンポンプ阻害剤又はH₂ブロッカーと本剤の併用投与例では、非併用例のサブグループと同様の安全性プロファイルが認められた（外国人データ）。これらのデータに基づき、プロトンポンプ阻害剤又はH₂ブロッカーは、用量調整せず本剤と併用することができる。

16.7.7　薬物相互作用臨床試験

(1)他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響

薬物相互作用試験において、ラルテグラビルは、ホルモン避妊薬、メサドン、TDF、ミダゾラム、ラミブジン及びエトラビリンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。反復投与薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のエチニルエストラジオールとノルエルゲストロミンのAUCは、ラルテグラビル非併用時のそれぞれ98％及び114％であった。また、反復投与薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のテノホビルのAUC及びトラフ濃度は、TDF単独投与時の90％及び87％であった。別の薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のミダゾラムのAUCは、ミダゾラム単独投与時の92％であった。第II相試験において、ラミブジンの薬物動態は、ラルテグラビル併用群とEFV併用群で同様であった（外国人データ）。

(2)ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響

薬物相互作用試験において、アタザナビル、EFV、リトナビル、TDF、tipranavir／リトナビル及び炭酸カルシウム含有制酸剤は、ラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。強力な薬物代謝酵素誘導剤であるリファンピシンは、ラルテグラビルのトラフ濃度の低下をもたらした。薬物相互作用の詳細を、表2に記載する（外国人データ）。［10.2参照］

表2　ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響
併用薬 併用薬の投与量 ラルテグラビルの投与量 ラルテグラビルの薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時 （90％信頼区間）；影響なし＝1.00 n Cmax AUC Cmin 水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム 1600mg・1600mg　同時単回投与 400mg1日2回 25 0.56 （0.42，0.73） 0.51 （0.40，0.65） 0.37 （0.29，0.48） 1600mg・1600mg　2h前単回投与 23 0.49 （0.33，0.71） 0.49 （0.35，0.67） 0.44 （0.34，0.55） 1600mg・1600mg　2h後単回投与 23 0.78 （0.53，1.13） 0.70 （0.50，0.96） 0.43 （0.34，0.55） 1600mg・1600mg　6h前単回投与 16 0.90 （0.58，1.40） 0.87 （0.64，1.18） 0.50 （0.39，0.65） 1600mg・1600mg　6h後単回投与 16 0.90 （0.58，1.41） 0.89 （0.64，1.22） 0.51 （0.40，0.64） アタザナビル 400mg1日1回 100mg単回投与 10 1.53 （1.11，2.12） 1.72 （1.47，2.02） 1.95 （1.30，2.92） アタザナビル リトナビル 300mg1日1回 100mg1日1回 400mg1日2回 10 1.24 （0.87，1.77） 1.41 （1.12，1.78） 1.77 （1.39，2.25） 炭酸カルシウム 3000mg単回投与 400mg1日2回 24 0.48 （0.36，0.63） 0.45 （0.35，0.57） 0.68 （0.53，0.87） EFV 600mg1日1回 400mg単回投与 9 0.64 （0.41，0.98） 0.64 （0.52，0.80） 0.79 （0.49，1.28） オメプラゾール 20mg1日1回 400mg単回投与 14 4.15 （2.82，6.10） 3.12† （2.13，4.56） 1.46 （1.10，1.93） リファンピシン 600mg1日1回 400mg単回投与 9 0.62 （0.37，1.04） 0.60 （0.39，0.91） 0.39 （0.30，0.51） リファンピシン 600mg1日1回 800mg1日2回 14 1.62§ （1.12，2.33） 1.27§ （0.94，1.71） 0.47§ （0.36，0.61） リトナビル 100mg1日2回 400mg単回投与 10 0.76 （0.55，1.04） 0.84 （0.70，1.01） 0.99 （0.70，1.40） TDF 300mg1日1回 400mg1日2回 9 1.64 （1.16，2.32） 1.49 （1.15，1.94） 1.03 （0.73，1.45） tipranavir リトナビル 500mg1日2回 200mg1日2回 400mg1日2回 15 0.82 （0.46，1.46） 0.76 （0.49，1.19） 0.45†† （0.31，0.66）
†n＝10††n＝14§400mg1日2回投与時と比較

注）本剤の承認された用法及び用量は400mgを1日2回である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
UGT1A1の強力な誘導剤 リファンピシン等 ［16.7.3、16.7.7参照］	併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。	これらの薬剤のUGT1A1誘導作用により本剤の代謝が促進されるおそれがある。
制酸剤 水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム ［16.7.5、16.7.7参照］	本剤投与前後6時間以内に水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤を併用投与した場合、本剤の血漿中濃度が低下する。	これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.2　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

11.1.3　過敏症（頻度不明）

11.1.4　横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

11.1.5　腎不全（0.1％）

11.1.6　肝炎（0.1％）

重篤な肝炎があらわれることがある。

11.1.7　胃炎（0.3％）

重篤な胃炎があらわれることがある。

11.1.8　陰部ヘルペス（0.1％）

重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	2％以上	2％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		貧血、好中球減少症、リンパ節痛、リンパ節症	血小板減少症
心臓障害		動悸、心室性期外収縮、洞性徐脈
耳及び迷路障害		回転性めまい、耳鳴
胃腸障害	下痢、悪心	腹痛、嘔吐、腹部膨満、便秘、腹部不快感、消化不良、鼓腸、舌炎、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、おくび、びらん性十二指腸炎、腹部圧痛、唾液欠乏、歯肉炎
肝胆道系障害		脂肪肝
全身障害及び投与局所様態	疲労	無力症、発熱、悪寒、熱感、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤、疼痛
感染症及び寄生虫症		単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍、鼻咽頭炎、上気道感染
代謝及び栄養障害	体脂肪の再分布／蓄積（脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔のやせ、中心性肥満、異脂肪血症）	糖尿病、食欲亢進、食欲減退、過食、多飲症
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、筋痛、背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎、側腹部痛、骨減少症、四肢痛
神経系障害	頭痛、浮動性めまい	ニューロパチー、錯感覚、傾眠、緊張性頭痛、振戦、記憶障害、認知障害、注意力障害、感覚鈍麻、睡眠の質低下、片頭痛	小脳性運動失調
精神障害	不眠症、異常な夢	うつ病、不安、錯乱状態、気分変化、パニック発作、睡眠障害	自殺企図
腎及び尿路障害		腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿、腎嚢胞
生殖系及び乳房障害		勃起不全、女性化乳房
皮膚及び皮下組織障害		発疹、多汗症、紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、ざ瘡、脱毛症、そう痒症、じん麻疹
臨床検査	AST上昇、ALT上昇、総ビリルビン上昇、CK上昇
その他		視覚障害、鼻出血、体重減少、体重増加