ベクティビックス点滴静注100mg、他

効能・効果

• KRAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌

用法・用量

• 通常、成人には2週間に1回、パニツムマブ（遺伝子組換え）として1回6mg/kg（体重）を60分以上かけて点滴静注する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者［1.3、11.1.3参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が増悪するおそれがある。［1.2、11.1.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中、又は本剤投与終了後も最低6ヵ月間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。カニクイザルにおいて、本剤投与により月経周期の延長、妊娠率の低下が認められた。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤30mg/kgを妊娠カニクイザル（器官形成期）に投与したところ、流産及び胎児死亡の増加が認められた。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトIgGは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与は重度のInfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。2回目以降の本剤投与時に初めて重度のInfusion reactionを発現することもあるので、本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意すること。本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも1時間は観察期間（バイタルサインをモニターするなど）を設けること。［1.3、11.1.3参照］

8.2　低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低カルシウム血症があらわれることがあるので、本剤投与開始前、また、本剤投与中及び投与終了後も血清中電解質（マグネシウム、カリウム及びカルシウム）をモニタリングすること。［11.1.5参照］

8.3　重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。［11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　バイアルを振盪せず、激しく攪拌しないこと。

14.1.2　本剤は日局生理食塩液に希釈し使用すること。

14.1.3　本剤は無色の溶液で、半透明～白色の微粒子をわずかに認めることがある。微粒子はインラインフィルターにより除去されるが、バイアルに変色がみられた場合は使用しないこと。

14.1.4　本剤の投与時には1回投与量として6mg/kgとなるように、次式に従い算出した必要量を抜き取り、日局生理食塩液に添加して全量を約100mLとする。最終濃度として10mg/mLを超えないこと。
必要量（mL）＝体重（kg）×6（mg/kg）/20（mg/mL）

14.1.5　1回投与量として1,000mgを超える場合は、日局生理食塩液で希釈し約150mLとすること。

14.1.6　希釈後溶液は静かに混和し、急激な振盪は避けること。

14.1.7　本剤は保存剤を含有していないため、希釈後は6時間以内に使用すること。やむを得ず希釈後すぐに投与開始しない場合は溶液を冷蔵保存（2～8℃）し、24時間以内に投与開始することが望ましい。

14.1.8　本剤の投与前後には日局生理食塩液を用いて点滴ラインを洗浄し、本剤と他の注射剤又は輸液との混合を避けること。

14.1.9　未使用の調製後溶液及び使用後の残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤は、インラインフィルター（0.2又は0.22ミクロン）を用いて投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」及び「15.その他の注意」の項の内容を熟知し、選択すること。

7.2　重度（Grade3以上）の皮膚障害があらわれた場合は、下表を目安に本剤の用量を調節すること。［11.1.1参照］

重度（Grade3以上）の皮膚障害発現時の用量調節の目安
皮膚障害発現時の本剤の投与量 本剤の投与 投与延期後の状態 本剤の用量調節 6mg/kg 投与延期 6週間以内にGrade2以下に回復注） 6mg/kg又は4.8mg/kg 4.8mg/kg 投与延期 6週間以内にGrade2以下に回復注） 3.6mg/kg 3.6mg/kg 投与中止
注）6週間以内にGrade2以下に回復しなかった場合は、本剤の投与を中止する。

7.3　重度（Grade3以上）のInfusion reactionがあらわれた場合、本剤の投与を中止し、以降、本剤を再投与しないこと。また、Grade2以下のInfusion reactionがあらわれた場合は、投与速度を減じて慎重に投与すること。［11.1.3参照］

7.4　1回投与量として1,000mgを超える場合は、日局生理食塩液で希釈し約150mLとし、90分以上かけて点滴静注すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　術後補助化学療法として本剤を使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

5.2　RAS（KRAS及びNRAS）遺伝子変異の有無を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.2-17.1.4参照］

5.3　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

本剤（2.5、6、9mg/kg）^注）を60分以上かけて点滴静注したときの血清中パニツムマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。
本剤2.5～9mg/kgを単回投与したときの血清中濃度時間曲線下面積（AUC）は、投与量以上の増加を認め、クリアランス（CL）は17.4mL/日/kg（2.5mg/kg投与）から5.92mL/日/kg（9mg/kg投与）に低下した。

注）本剤の承認された用法・用量は1回6mg/kgの2週間間隔投与である。

単回投与時の血清中濃度推移（平均±標準偏差）

単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量（mg/kg） Cmax（μg/mL） Cmin（μg/mL） AUC0-tau（μg・日/mL） t1/2（日） CL（mL/日/kg） 2.5 44.1±8.09 7.88±3.09 135±35.6 3.08±0.547 17.4±2.56注1） 6 118±31.2 19.8±3.93 664±80.0 6.72±0.709 8.49注2） 9 231±45.4 16.9±5.87 1,430±415 7.18±1.66 5.92±2.05注3）
注1）n＝3注2）n＝1注3）n＝5（各n＝6、平均±標準偏差）

16.1.2　反復投与

本剤6mg/kgを60分以上かけて点滴静注後、2週間間隔で点滴静注を繰り返した際の3回目投与時のパニツムマブの薬物動態パラメータを以下に示す。投与3回目以降のCmax及びCminは概ね同値であると考えられた。

反復投与時の薬物動態パラメータ
投与量（mg/kg） Cmax（μg/mL） Cmin（μg/mL） AUC0-tau（μg・日/mL） t1/2（日） 6 160±13.5 42.5±8.52 1,100±102 9.62±2.67
（n＝5、平均±標準偏差）

16.1.3　母集団薬物動態解析

母集団薬物動態解析を実施した結果、体重がパニツムマブのCL及び中央コンパートメントの分布容積（V₁）に対して有意な影響を及ぼすことが示された。日本人と外国人の間で認められたパニツムマブのCmax、Cmin及びAUCの差は、体重の差に起因すると考えられた。年齢、性別及び癌腫に関しても、パニツムマブのCLあるいはV₁に及ぼす影響が示されたが、影響の程度は体重よりも小さかった。併用化学療法の種類及び腫瘍のEGFR発現が本剤のCL及びV₁に及ぼす影響は認められなかった。

16.3　分布

¹²⁵I-標識パニツムマブをサルに静脈内投与したとき、血液中の放射活性が最も高く、次いで肝臓、腎臓、副腎、肺で高い放射活性が認められた。分布に関する顕著な性差は認められなかった。

16.5　排泄

¹²⁵I-標識パニツムマブをサルに静脈内投与したとき、240時間までに投与放射活性の90％以上が尿中に回収された。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重度の皮膚障害

発疹（14％）、ざ瘡様皮膚炎（10％）、紅斑（3％）、爪囲炎（3％）、そう痒症（2％）、皮膚亀裂・皮膚乾燥（1％）、皮膚剥脱（0.9％）があらわれることがある。なお、続発する炎症性又は感染性の症状（蜂巣炎、壊死性筋膜炎、敗血症等）の発現に十分注意すること。［7.2、8.3参照］

11.1.2　間質性肺疾患（間質性肺炎、肺線維症、肺臓炎、肺浸潤）（0.7％）

異常が認められた場合は、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。［1.2、9.1.1参照］

11.1.3　重度のInfusion reaction（0.5％）

Infusion reactionとして、アナフィラキシー様症状、血管浮腫、気管支痙攣、発熱、悪寒、呼吸困難、低血圧等があらわれることがあるので、重度のInfusion reactionを認めた場合、本剤の投与を中止し、薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置を行うとともに、以降、本剤を再投与しないこと。Infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること。［1.3、2.1、7.3、8.1参照］

11.1.4　重度の下痢（13％）

重度の下痢及び脱水があらわれることがある。重度の下痢及び脱水により急性腎障害に至った症例も報告されていることから、このような症状があらわれた場合には、止しゃ薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。

11.1.5　低マグネシウム血症（22％）

QT延長、痙攣、しびれ、全身倦怠感等を伴う低マグネシウム血症があらわれることがあるので、症状の発現に十分注意すること。なお、低マグネシウム血症に起因した、低カルシウム血症、低カリウム血症等の電解質異常を伴う場合には、特に症状が重篤化することがあるので注意すること。電解質異常が認められた場合には、必要に応じ電解質の補給等の適切な処置を行うこと。［8.2参照］

11.1.6　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

注）発現頻度は海外第III相試験（単独投与試験）、海外第III相試験（FOLFOX4併用試験）、国際共同第III相試験（FOLFIRI併用試験）のKRAS遺伝子野生型集団の結果より算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜単独投与時＞

	10％以上注2）	1％以上10％未満注2）	0.1％以上1％未満注2）	頻度不明注2）
精神・神経系			頭痛、味覚異常
消化器		下痢、悪心、口内炎、嘔吐、口内乾燥	口唇のひび割れ	口唇炎、便秘
呼吸器		鼻出血	咳嗽	呼吸困難、鼻乾燥、肺塞栓症
皮膚	そう痒症（67％）、紅斑（67％）、ざ瘡様皮膚炎（60％）、発疹、爪囲炎、皮膚乾燥、皮膚亀裂、皮膚剥脱、爪の障害	爪破損、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群	爪甲離床症、多毛症、皮膚炎、湿疹
眼注1）		結膜炎、睫毛の成長、流涙増加、眼充血、眼感染	眼瞼感染	眼乾燥、眼の炎症、眼そう痒症、眼瞼炎、角膜炎、潰瘍性角膜炎
血液／リンパ系				血小板減少症、白血球減少症
代謝異常		脱水、食欲減退	低カリウム血症	低カルシウム血症、高カリウム血症
その他		粘膜の炎症、発熱、疲労	悪寒	倦怠感、注入に伴う反応

注1）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと。

注2）発現頻度は海外第III相試験（単独投与試験）のKRAS遺伝子野生型集団の結果より算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜併用投与時＞

	10％以上注2）	5％以上10％未満注2）	1％以上5％未満注2）	頻度不明注2）
精神・神経系	錯感覚、末梢性ニューロパチー	味覚異常、末梢性感覚ニューロパチー	嗜眠、異常感覚、浮動性めまい、神経毒性、不眠症、感覚鈍麻、頭痛、多発ニューロパチー
消化器	下痢（59％）、悪心（44％）、口内炎、嘔吐、便秘、腹痛	消化不良	口内乾燥、上腹部痛、口唇炎、アフタ性口内炎、口腔内潰瘍形成、口腔内痛、胃食道逆流性疾患、口唇のひび割れ、口唇乾燥
呼吸器		鼻出血	呼吸困難、肺塞栓症、口腔咽頭痛、咳嗽、発声障害、鼻漏
皮膚	発疹（53％）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、そう痒症、爪囲炎、脱毛症、皮膚亀裂、紅斑	手掌・足底発赤知覚不全症候群、爪の障害	皮膚剥脱、皮膚毒性、多汗症、皮膚潰瘍、皮膚色素沈着、多毛症、皮膚炎、皮膚病変	湿疹
眼注1）	結膜炎		流涙増加、眼乾燥、睫毛の成長、霧視、眼瞼炎、眼痛	角膜炎、潰瘍性角膜炎
血液／リンパ系	好中球減少症（48％）、貧血、血小板減少症、白血球減少症		発熱性好中球減少症
心血管系			静脈炎、潮紅、低血圧、高血圧
代謝異常	食欲減退、低カリウム血症		脱水、低カルシウム血症、低リン酸血症
肝臓			高ビリルビン血症、ALT上昇	肝機能異常（AST、AL-P、LDH、γ-GTPの上昇等）
その他	疲労、粘膜の炎症、無力症、発熱	体重減少	毛包炎、皮膚感染、限局性感染、爪感染、蜂巣炎、潰瘍、乾燥症、カテーテル関連感染、尿路感染、鼻炎、上気道感染、口腔カンジダ症、悪寒、過敏症、注入に伴う反応、末梢性浮腫、四肢痛、疼痛、温度変化不耐症	倦怠感

注1）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと。

注2）発現頻度は海外第III相試験（FOLFOX4併用試験）、国際共同第III相試験（FOLFIRI併用試験）のKRAS遺伝子野生型集団の結果より算出した。