トラゼンタ錠5mg

効能・効果

• 2型糖尿病

用法・用量

• 通常、成人にはリナグリプチンとして5mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない。］

• 2.3　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取者

［8.1、11.1.1参照］

9.1.2　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与を考慮すること。動物実験（ラット及びウサギ）で、胎児への移行が報告されている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用発現に留意し、経過を十分観察しながら慎重に投与すること。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.1、11.1.1参照］

8.2　急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。［11.1.6参照］

8.3　本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

8.4　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.1参照］

8.5　本剤とGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人男性に、本剤1、2.5、5、10mgを空腹時単回経口投与したとき^注）の血漿中濃度推移を図1に、血漿中未変化体の薬物動態パラメータを表1に示す。Cmax及びAUC_0-tzは用量比以下の上昇を示した。

図1　健康成人男性に空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差）

表1　健康成人男性に空腹時単回経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ
パラメータ名［単位］ 1mg n＝6 2.5mg n＝6 5mg n＝6 10mg n＝6 AUC0-tz［nM・h］ 196（28.8） 404（15.7） 582（32.8） 847（21.5） Cmax［nM］ 4.27（32.1） 5.92（18.3） 9.00（40.6） 23.1（32.1） tmax［h］ 1.77（1.50-4.00） 2.00（1.00-8.00） 6.00（2.00-8.00） 1.50（1.00-6.00） t1/2［h］ 104（14.0） 96.9（13.3） 105（8.26） 113（18.4）
幾何平均値（幾何変動係数％）、tmaxは中央値（最小値－最大値）

16.1.2　反復投与

日本人健康成人男性に、本剤5mgを空腹時1日1回12日間反復経口投与したときの血漿中濃度推移を図2に示す。投与3日後には見かけ上一定濃度となり、Cmax及びAUCτから算出した累積係数は1.4以下であった。

図2　健康成人男性に5mg空腹時反復経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値±標準偏差、n＝6）

日本人2型糖尿病患者（159例）に本剤5mgを1日1回26週間投与したときのトラフ時の血漿中濃度の幾何平均値（幾何変動係数％）は6.42nM（33.0％）～7.15nM（30.5％）であった。

注）本剤の国内承認用量は5mgである。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

外国人健康成人男性に、本剤10mgを錠剤として経口投与したとき^注）及び5mgを静脈内投与したとき（各10例）のデータを用いて絶対バイオアベイラビリティを算出した結果、約30％であった（母集団薬物動態解析による推定値）（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人に、本剤5mgを食後に単回投与したとき、Cmaxは約15％低下した。空腹時投与に比べてtmaxは延長し、AUC_0-72hには食事の影響はみられなかった。（外国人データ）

表2　本剤5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
パラメータ名［単位］ 空腹時 n＝31 食後 n＝32 AUC0-72h［nM・h］ 229（25.9） 236（20.0） Cmax［nM］ 7.04（34.0） 5.97（19.5） tmax［h］ 1.02（0.517-8.00） 2.99（0.500-8.00）
幾何平均値（幾何変動係数％）、tmaxは中央値（最小値－最大値）

注）本剤の国内承認用量は5mgである。

16.3　分布

リナグリプチンのin vitro血漿蛋白結合率は濃度依存的であり、2nMでの98.8％から20nMでの84％へと減少した。30nM以上では蛋白結合率はほぼ一定であった。

16.4　代謝

16.4.1　ヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞による¹⁴C-リナグリプチンの代謝は極めて弱いが、主たる代謝物の生成にはCYP3A4が関与しており、他のCYP酵素の関与はなかった。リナグリプチンはヒト肝ミクロソームのCYP3A4活性を競合的に阻害するがその程度は弱く（Ki＝115μM）、CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、4A11を阻害しなかった。また、ヒト肝ミクロソームのCYP3A4を弱～中程度に不可逆的に阻害した。酵素誘導試験においてCYP1A2、2B6、3A4の誘導はみられなかった。（in vitro）

16.4.2　健康成人に¹⁴C-リナグリプチン10mgを経口投与したとき^注）（6例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は約62％）、主な代謝物はCYP3A4によって生成するピペリジニル基の水酸化体であった（血漿中放射能に対する割合は約5％）（外国人データ）。

注）本剤の国内承認用量は5mgである。

16.5　排泄

16.5.1　日本人健康成人（6例）に本剤5mgを単回経口投与したときの投与24時間後までの尿中未変化体排泄率は約0.6％であった。腎クリアランスは、単回経口投与時は7.09mL/minであった。

16.5.2　外国人健康成人（6例）に¹⁴C-リナグリプチン10mg^注）を単回経口投与したとき、投与後96時間までに投与放射能の約5％が尿中に、約80％が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された放射能に対する未変化体の割合はそれぞれ71％及び91％であった（本剤の国内承認用量は5mgである）。（外国人データ）

16.5.3　リナグリプチンはP-糖蛋白の基質であり、弱い阻害剤であった（IC₅₀：約55μM）。（in vitro）

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

健康被験者及び軽度、中等度腎機能障害患者に本剤5mg単回及び反復投与、並びに高度及び末期腎機能障害患者に本剤5mg単回投与を行った（表3）。単回投与後のAUC_0-24hは健康被験者に比べて、軽度、中等度、高度、末期腎機能障害患者でそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.4倍、1.5倍であり、Cmaxはそれぞれ約1.3倍、1.6倍、1.5倍、1.5倍であった。反復投与後のAUCτ,ssは健康被験者に比べて、軽度及び中等度腎機能障害患者でそれぞれ約1.1倍及び1.7倍であり、Cmax,ssはそれぞれ約1.0倍及び1.5倍であった。
腎機能正常及び高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者に本剤5mg反復投与を行った（表4）。高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における反復投与後のAUCτ,ss及びCmax,ssは腎機能正常2型糖尿病患者に比べて、ともに約1.4倍であった。腎機能障害患者の累積係数は健康被験者と同程度であり、尿中排泄率は腎機能障害の程度によらず全群で低かった。（外国人データ）

表3　健康被験者及び腎機能障害患者に本剤5mg単回投与後の薬物動態パラメータ
パラメータ［単位］ 健康被験者注） n＝6 軽度腎機能障害注） n＝6 中等度腎機能障害注） n＝6 高度腎機能障害注） n＝6 末期腎機能障害注） n＝6 AUC0-24h［nM・h］ 101（32.6） 130（11.0） 158（44.3） 142（26.3） 155（16.8） Cmax［nM］ 7.32（62.7） 9.20（18.1） 11.5（89.1） 10.8（55.0） 11.0（28.6） fe0-24h［％］ 0.232（183） 0.332（117） 0.368（391） 0.308（104） － CLR,0-24h［mL/min］ 4.06（119） 4.50（132） 4.12（208） 3.83（77.0） －
幾何平均値（幾何変動係数％）、－：算出せず注）健康被験者：クレアチニンクリアランス（Ccr）＞80mL/min、 軽度腎機能障害：Ccr＞50～≦80mL/min、 中等度腎機能障害：Ccr＞30～≦50mL/min、 高度腎機能障害：Ccr≦30mL/min、 末期腎機能障害：Ccr≦30mL/minで血液透析が必要

表4　腎機能正常及び高度腎機能障害を有する2型糖尿病患者に本剤5mg反復投与後の薬物動態パラメータ
パラメータ［単位］ 腎機能正常注） n＝11 高度腎機能障害注） n＝10 AUCτ,ss［nM・h］ 185（22.8） 262（43.8） Cmax,ss［nM］ 16.7（32.1） 22.6（60.8）
幾何平均値（幾何変動係数％）注）腎機能正常：Ccr＞80mL/min、高度腎機能障害：Ccr≦30mL/min

16.6.2　肝機能障害患者

健康被験者（n＝8）及び軽度（Child-Pughスコア6、n＝8）、中等度（Child-Pughスコア7～9、n＝9）、高度（Child-Pughスコア10～15、n＝8）肝機能障害患者に本剤5mg単回投与、並びに健康被験者及び軽度、中等度肝機能障害患者に本剤5mg1日1回7日間反復投与を行った。反復投与後のAUCτ,ssは健康被験者に比べて軽度及び中等度肝機能障害患者でそれぞれ約0.8倍及び0.9倍であり、Cmax,ssは約0.6倍及び0.9倍であった。また、高度肝機能障害患者のAUC_0-24hは健康被験者に比べて1.0倍、Cmaxは0.8倍であった。
肝機能障害患者におけるリナグリプチンの曝露は健康被験者よりやや低く（最大36％：軽度肝機能障害患者のCmax,ss）、肝機能の低下に伴う曝露の増加はみられなかった。（外国人データ）

16.6.3　高齢者

日本人2型糖尿病患者（159例）に本剤5mgを1日1回26週間投与したときのトラフ時の血漿中濃度の幾何平均値（幾何変動係数％）は65歳未満で6.57nM（31.1％）、65歳以上で7.66nM（26.9％）であった。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　リトナビルとの併用

健康成人（12例）に本剤5mgとリトナビル（強力なP-糖蛋白及びCYP3A4の阻害剤）200mg1日2回を併用投与した場合、リナグリプチンのAUC_0-24h及びCmaxは本剤単独投与に比べて2倍及び3倍上昇した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　リファンピシンとの併用

健康成人（16例）に本剤5mg1日1回及びリファンピシン（強力なP-糖蛋白及びCYP3A4の誘導剤）600mg1日1回6日間併用投与した場合、リナグリプチンのAUCτ,ss及びCmax,ssは、それぞれ40％及び44％低下した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　シンバスタチンとの併用

健康成人（20例）に本剤10mg1日1回とシンバスタチン（CYP3A4の基質）40mg1日1回6日間併用投与した^注）場合、シンバスタチン及びシンバスタチン酸のAUCτ,ss及びCmax,ssは本剤併用投与により10％～34％上昇した（外国人データ）。

16.7.4　メトホルミンとの併用

健康成人（16例）に本剤10mg^注）1日1回とメトホルミン（有機カチオントランスポーターで輸送される）850mg1日3回（2550mg/日）3日間併用投与した場合、メトホルミンのAUCτ,ssに本剤併用投与の影響はみられなかったが、Cmax,ssは11％低下した。リナグリプチンのCmax,ssにメトホルミン併用投与の影響はみられなかったが、AUCτ,ssは20％上昇した（外国人データ）。

16.7.5　ピオグリタゾンとの併用

健康成人（20例）に本剤10mg^注）1日1回とピオグリタゾン（CYP2C8及び3A4で代謝される）45mg1日1回7日間併用投与した場合、リナグリプチンの薬物動態に対するピオグリタゾン併用投与の影響はみられなかった。ピオグリタゾンのAUCτ,ssに本剤併用投与の影響はみられなかったが、Cmax,ssは14％低下した。ピオグリタゾンの活性代謝物であるM-III及びM-IVのAUCτ,ss及びCmax,ssに本剤併用投与の影響はみられなかった。（外国人データ）

16.7.6　グリベンクラミドとの併用

健康成人（20例）に本剤5mg1日1回とグリベンクラミド（CYP2C9で代謝される）1.75mg単回併用投与した場合、リナグリプチンの薬物動態に対するグリベンクラミド併用投与の影響はみられなかった。グリベンクラミドのAUC_0-∞及びCmaxは本剤併用投与により14％低下した。（外国人データ）

16.7.7　その他の薬剤との併用

ワルファリン（CYP2C9の基質）、ジゴキシン（P-糖蛋白で輸送される）、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）との薬物相互作用試験の結果、本剤との併用投与による、これらの薬剤の薬物動態に対する影響はみられなかった（外国人データ）。

注）本剤の国内承認用量は5mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 スルホニルアミド系薬剤 スルホニルウレア剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤等 ［11.1.1参照］	低血糖症状の発現に注意すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること。	糖尿病用薬との併用時には、本剤の血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を増強する薬剤 サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 リトナビル等 ［16.7.1参照］	更に血糖が低下する可能性があるため、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強されるおそれがある。
血糖降下作用を減弱する薬剤 アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン リファンピシン等 ［16.7.2参照］	血糖が上昇する可能性があるため、併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が減弱されるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖（2.1％）

低血糖があらわれることがある。特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加する。スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖があらわれ、意識消失を来たす例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。［8.1、8.4、9.1.1、10.2、17.1.2、17.2.1参照］

11.1.2　腸閉塞（頻度不明）

高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.2参照］

11.1.3　肝機能障害（頻度不明）

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11.1.4　類天疱瘡（頻度不明）

水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.5　間質性肺炎（頻度不明）

咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.6　急性膵炎（頻度不明）

持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.3％以上	頻度不明
過敏症		じん麻疹、血管浮腫、気管支収縮
代謝及び栄養障害		高トリグリセリド血症、高脂血症
神経系障害	浮動性めまい
呼吸器、胸郭及び縦隔障害	鼻咽頭炎	咳嗽
胃腸障害	腹部膨満、便秘、鼓腸、胃腸炎	口内炎
皮膚及び皮下組織障害		発疹
全身障害及び投与局所様態	浮腫
臨床検査	体重増加、膵酵素（血中アミラーゼ、リパーゼ）増加、肝酵素（AST、ALT）上昇