ケアラム錠25mg

効能・効果

• 関節リウマチ

用法・用量

• 通常、成人にはイグラチモドとして、1回25mgを1日1回朝食後に4週間以上経口投与し、それ以降、1回25mgを1日2回（朝食後、夕食後）に増量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5、15.2.2参照］

• 2.2　重篤な肝障害のある患者［8.1、9.3.1、11.1.1参照］

• 2.3　消化性潰瘍のある患者［副作用として消化性潰瘍があらわれることがあるので、消化性潰瘍を更に悪化させるおそれがある。］

• 2.4　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.5　ワルファリンを投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　消化性潰瘍の既往歴のある患者

消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

9.1.2　低体重の患者

患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。本剤単独投与の臨床試験では、低体重（40kg未満）の患者で副作用の発現率が高かった。なお、メトトレキサートとの併用試験では、低体重の患者での使用経験はなく、安全性は検討されていない。

9.1.3　貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う患者、骨髄機能低下患者

血液障害を更に悪化させるおそれがある。［8.2参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　腎障害のある患者

副作用の発現が増加するおそれがある。［8.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。副作用として肝機能障害があらわれることがあるので、肝障害を更に悪化させるおそれがある。［2.2、8.1、11.1.1参照］

9.3.2　肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者は除く）

肝障害を更に悪化又は再発させるおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット胚・胎児発生に関する試験で、催奇形性（心臓・大血管異常）、早期胎児死亡率の増加が、また、妊娠末期ラットの胎児動脈管に及ぼす影響を調べた試験で、胎児に動脈管収縮が認められている。［2.1、15.2.2参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいと推定される。健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、高齢者では非高齢者に比べ血漿中濃度がやや高く推移した。本剤単独投与の臨床試験においては、有効性及び副作用発現率に差はみられていないが、メトトレキサートとの併用試験においては、高齢者では非高齢者に比べ副作用発現率が高かった。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与前には必ず肝機能の検査を実施すること。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の2ヵ月は2週に1回、以降は1ヵ月に1回など定期的に肝機能検査を行うこと。［2.2、9.3.1、11.1.1参照］

8.2　本剤投与前には必ず血液、腎機能等の検査を実施すること。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の2ヵ月は2週に1回、以降は1ヵ月に1回など定期的に血液、腎機能等の検査を行うこと。［9.1.3、9.2.1、11.1.2参照］

8.3　本剤並びに疾患の特性を考慮して、治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しないこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　1日50mgから開始した場合、1日25mgの場合と比較して、AST、ALT増加の発現率が高かったため、投与開始から4週間は1日25mgを投与すること。

7.2　1日50mgを超えて投与しないこと。［13.1.1、13.1.2参照］

7.3　本剤の効果は、通常、投与開始後16週までに発現するので、16週までは継続投与し、効果を確認することが望ましい。

7.4　8mg/週を超える用量のメトトレキサートとの併用時や、メトトレキサート以外の抗リウマチ剤との併用時の有効性及び安全性は確立していないため、これらの場合には特に注意すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に25mgを食後単回経口投与し、投与後72時間までの血漿中濃度を検討した際の濃度推移を図1に示す。血漿中濃度は投与後約4時間で最高濃度に達し、高齢者では非高齢者に比べてやや高い濃度推移を示した。

図1　単回投与時の血漿中濃度推移図

（平均±標準偏差、n＝7）

16.1.2　反復投与

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、本剤を反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）した場合、未変化体の血漿中濃度は投与4日目から、代謝物M1（未変化体の3位アミノ体）、M2（未変化体の3位アセチルアミノ体）は、10日目から定常状態に達した。これらの血漿中濃度は、高齢者では非高齢者に比べやや高く推移した。最終投与後168時間までの血漿中濃度を検討した際の薬物動態パラメータを表1に示す。高齢者におけるCmax及びAUCは非高齢者に比べていずれもやや高値であった。

表1　反復投与時の薬物動態パラメータ
被験者 Cmax（μg/mL） tmax（hr） AUC0-12（μg・hr/mL） t1/2（hr） 未変化体 非高齢者 1.60±0.34 3.3±1.0 12.2±2.8 73.3±15.6 高齢者 1.72±0.46 3.9±0.7 14.3±3.8 61.8±17.9 M1 非高齢者 0.537±0.185 3.3±1.5 5.58±1.76 43.5±13.1 高齢者 0.637±0.181 0.6±1.5 6.52±1.82 43.4±10.6 M2 非高齢者 2.97±1.10 3.3±1.5 33.0±12.5 52.8±11.5 高齢者 3.43±1.50 0.6±1.5 37.6±16.8 55.2±12.2
（平均±標準偏差、n＝7）

16.3　分布

In vitro試験におけるヒト血清蛋白結合率は93.0～93.2％であった（測定方法：遠心限外ろ過法、薬物濃度：0.3～30μg/mL）。

16.4　代謝

本剤を健康成人男子に反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したとき、血漿中からM1、M2、M3（M2の6位フェノキシ基水酸化体）、M4（未変化体の6位フェノキシ基水酸化体）、M5（M1の6位フェノキシ基水酸化体）が検出され、これらのうちM1、M2は活性代謝物であった。

16.5　排泄

高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、本剤を反復経口投与（1回25mg、1日2回14日間）したときの定常状態における24時間の尿中排泄率は約20％で、主にM3、M4が排泄され、未変化体、活性代謝物であるM1、M2は1％未満であった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ワルファリン （ワーファリン等） ［2.5参照］	本剤とワルファリンとの併用において、ワルファリンの作用が増強され、重篤な出血をきたした症例が報告されている。 患者がワルファリンの治療を必要とする場合は、ワルファリンの治療を優先し、本剤を投与しないこと。	機序不明

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
非ステロイド性消炎鎮痛剤 ナプロキセン プラノプロフェン モフェゾラク　等 ［11.1.3参照］	胃腸障害の発現率の増加が認められているので、特に消化性潰瘍があらわれた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。	両剤ともにプロスタグランジン生合成阻害作用を有する。
シメチジン	本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用が増加するおそれがある。異常が認められた場合には本剤を減量、休薬するなど適切な処置を行うこと。	本剤の代謝が抑制される。
フェノバルビタール	本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。	本剤の代謝が促進される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害（0.5％）、黄疸（0.1％）

AST、ALTの増加等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。また、肝機能については、臨床試験において、AST、ALT増加の発現率が高かったことから、異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、特に目安として100IU以上に増加した場合は投与を中止すること。［2.2、8.1、9.3.1参照］

11.1.2　汎血球減少症（0.1％）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.1％）

異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、適切な処置を行うこと。なお、赤血球減少、白血球減少、血小板減少等の血液障害が認められた場合は、必要に応じ本剤の投与を中止又は休薬し、適切な処置を行うこと。［8.2参照］

11.1.3　消化性潰瘍（0.7％）

シクロオキシゲナーゼ阻害作用によると考えられる消化性潰瘍があらわれることがあるので、下血等の消化器症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［10.2参照］

11.1.4　間質性肺炎（0.3％）

発熱、咳嗽、呼吸困難等の症状に注意し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等やKL-6、CRP等の臨床検査値を確認し、投与を中止するとともに、ニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.5　感染症（0.2％）

敗血症、膿胸等の感染症があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10～20％未満	1～10％未満	0.5～1％未満	0.5％未満
肝臓	AST増加、ALT増加、Al-P増加、γ-GTP増加	総胆汁酸増加	血中ビリルビン増加	尿中ウロビリノーゲン増加
血液		ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、好酸球増加、リンパ球減少、白血球増加、白血球減少、赤血球減少	貧血	血小板減少、血小板増加、好塩基球増加、好中球増加、好中球減少、単球増加、単球減少、リンパ球形態異常
消化器		腹痛、口内炎、便潜血陽性、悪心、腹部不快感、下痢、消化性潰瘍	胃炎、消化不良、嘔吐、食欲減退、口唇炎	便秘、腹部膨満、舌炎、食道炎、心窩部不快感、胃腸炎、胃腸障害、歯周炎
腎臓		NAG増加、尿中β2ミクログロブリン増加、血中尿素増加、血中β2ミクログロブリン増加、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、尿中白血球陽性、尿円柱、尿沈渣陽性	血中クレアチニン増加	腎盂腎炎、頻尿
過敏症		発疹、そう痒症	湿疹、蕁麻疹	紅斑、光線過敏性反応
代謝異常		血中鉄減少、BNP増加	血中コリンエステラーゼ減少、総蛋白減少	尿中ブドウ糖陽性、血中アルブミン減少、総鉄結合能減少、不飽和鉄結合能増加
精神神経系			めまい	頭痛、不眠症、傾眠、異常感
その他		血圧上昇、鼻咽頭炎、KL-6増加	発熱、脱毛、味覚異常、上気道の炎症、浮腫	帯状疱疹、倦怠感、耳鳴、咳嗽、月経障害、カンジダ症、気管支炎、爪囲炎、咽頭炎、皮膚乾燥、動悸、口腔咽頭痛、背部痛、筋痙縮、悪寒、膀胱炎、真菌症