エボルトラ点滴静注20mg

効能・効果

• 再発又は難治性の急性リンパ性白血病

用法・用量

• 通常、クロファラビンとして52mg/m²（体表面積）を1日1回2時間以上かけて点滴静注する。これを5日間連日投与し、少なくとも9日間休薬する。これを1クールとして繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者

骨髄抑制が増強されるおそれがある。

9.1.2　感染症を合併している患者

骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある。［8.1、11.1.2参照］

9.2　腎機能障害患者

減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。［8.3、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害が悪化するおそれがある。［8.2、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること。［15.2.2参照］

9.4.2　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5、15.2.1参照］

9.4.3　男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［15.2.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中に本剤を使用するか、本剤を使用中の患者が妊娠した場合は、胎児に異常が生じる可能性があることを患者に十分説明すること。動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性及び胚致死作用が認められている。［9.4.2参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。クロファラビンがヒトの乳汁中に移行するかどうかは不明である。

9.7　小児等

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うとともにカンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による重症日和見感染に注意すること。［9.1.2、11.1.2参照］

8.2　ALT上昇、AST上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、肝不全があらわれることがあるので、本剤による治療中は、定期的に肝機能検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。［9.3、11.1.4参照］

8.3　腎機能障害又は腎不全があらわれることがあるので、本剤による治療中は、定期的に腎機能検査を実施し、患者の状態を十分に観察すること。［9.2、11.1.5参照］

8.4　低カリウム血症、低ナトリウム血症等の電解質異常の発現が報告されているので、本剤による治療中は、定期的に血清中電解質検査を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤は希釈して使用すること。

14.1.2　本剤を滅菌済みシリンジフィルター（孔径0.2μm）でろ過し、5％ブドウ糖注射液又は生理食塩液で希釈して最終的に0.15～0.4mg/mLの濃度に調製すること。

14.1.3　希釈後は速やかに使用すること。なお、希釈後やむをえず保存する場合は、15～30℃で保存し、24時間以内に使用すること。使用後の残液は適切に廃棄すること。

14.1.4　本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤は配合変化試験を実施していないため、他の静注用薬剤等との配合又は同じ静注ラインでの同時注入は避けること。

14.2.2　本剤は静脈内にのみ投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

休薬 減量又は中止 好中球数 750/mm3以上に回復するまで休薬すること。 4週以上持続するグレード4の好中球減少症（ANC500/mm3未満）が認められた場合は、次のクールでは用量を25％減らすこと。 グレード3以上の非感染性非血液毒性 グレード1又はベースラインまで回復するまで休薬すること。 投与を中止し、次のクールでは用量を25％減らすこと（グレード3の一過性の肝酵素上昇、制吐剤でコントロールできる嘔気・嘔吐を除く）。 感染症 臨床的にコントロールされるまで休薬すること。 －

注）グレードはNCI-CTCに準じる。

7.2　本剤と他の抗悪性腫瘍薬との併用に関する有効性及び安全性は確立していない。

7.3　日本人患者においては2クール以上の投与経験はない。［17.1.1参照］

7.4　成人白血病患者を対象とした国内第I相試験での最大耐用量は30mg/m²であった。［5.2参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1、17.1.2参照］

5.2　臨床試験において組み入れられた患者の年齢以外での本剤の有効性及び安全性は確立していない。［7.4参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（3～16歳）に本剤30又は52mg/m²を1日1回2時間以上かけて点滴静注、5日間連日投与したとき、投与1日目及び5日目の血漿中クロファラビンの薬物動態パラメータ及び濃度推移は以下のとおりであった。Cmax及びAUCは投与量比を上回って増加する傾向を示した。また、投与1日目及び5日目の濃度推移に差は認められなかった。
なお、本剤の承認された用量は52mg/m²である。

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者における薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）
投与量 パラメータ 投与1日目 投与5日目 30mg/m2 例数 3 2 Cmax（ng/mL） 221.3±14.74 236.5±79.90 Tmax（h） 1.822±0.019 1.925±0.012 AUC0-t（ng*h/mL）注） 911.2±273.6（AUC0-24h） 645.0±255.9（AUC0-10h） CL（L/h/m2） 33.16±8.49 46.08±16.70 T1/2（h） 5.823±2.476 2.459±0.056 52mg/m2 例数 4 4 Cmax（ng/mL） 683.5±120.4 598.8±180.1 Tmax（h） 1.917±0.113 1.975±0.087 AUC0-t（ng*h/mL）注） 2358.2±436.8（AUC0-24h） 1462.8±251.5（AUC0-10h） CL（L/h/m2） 22.42±4.73 33.92±5.27 T1/2（h） 3.933±0.592 1.977±0.225
注）最終採血時点は、投与1日目では投与24時間後、投与5日目では投与7.5～10時間後とした。

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者における血漿中薬物濃度推移

16.3　分布

クロファラビンのヒト血漿蛋白結合率は20、200及び2000ng/mLで、それぞれ11.8、20.2及び21.1％であった（in vitro試験）。

クロファラビンのヒト血球／血漿分配係数は20、200及び2000ng/mLで、1.99～2.37であった（in vitro試験）。

16.4　代謝

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（3～16歳）に本剤52mg/m²を1日1回2時間以上かけて点滴静注、5日間連日投与したとき、血漿中において、未変化体曝露量（Cmax及びAUC）に対する代謝物6-ケトクロファラビン曝露量の相対比率は3％未満であった。

単離ヒト肝細胞又は肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、クロファラビンはほとんど代謝されなかった。

16.5　排泄

日本人の再発又は難治性の急性リンパ性白血病患者（3～16歳）に本剤52mg/m²を1日1回2時間以上かけて点滴静注、5日間連日投与したとき、初回投与24時間後までに投与量の85.2％が未変化体として尿中に排泄された。このとき、投与1日目の腎クリアランス（CLr）の平均値は24.48L/hと推定され、ヒトの糸球体濾過量を上回っていたことから、クロファラビンは糸球体濾過と尿細管分泌の両方の機序によって腎排泄されることが示唆された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

腎機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していないが、外国人の白血病患者（2～21歳、クレアチニンクリアランス90mL/min以上）においてクレアチニンクリアランスの低下に伴いクロファラビンの曝露量（AUC）が上昇する傾向が認められた。なお、成人のデータに基づくシミュレーションの結果、中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上60mL/min未満）での曝露量（AUC）は、腎機能が正常な患者（クレアチニンクリアランス90mL/min以上）の約2倍に上昇すると推定された。［9.2参照］

16.6.2　肝機能障害患者

肝機能障害のある患者におけるクロファラビンの薬物動態を検討するための臨床試験は実施していない。［9.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

白血球減少（81.7％）、リンパ球減少（84.6％）、血小板減少（81.7％）、貧血（80.0％）、好中球減少（68.7％）等の血液障害、及び発熱性好中球減少症（43.2％）があらわれることがある。

11.1.2　感染症

敗血症（3.0％）、肺炎（2.3％）等の感染症（35.6％）があらわれることがある。［8.1、9.1.2参照］

11.1.3　全身性炎症反応症候群（0.8％）、毛細血管漏出症候群（2.3％）

死亡に至った例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。頻呼吸、頻脈、低血圧、肺水腫など症状がみられた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.4　肝不全、肝機能障害、黄疸、静脈閉塞性肝疾患

肝不全（頻度不明）、AST上昇（79.6％）、ALT上昇（78.9％）及びビリルビン上昇（50.5％）等を伴う肝機能障害、黄疸（1.5％）、静脈閉塞性肝疾患（0.8％）

死亡に至った例が報告されている。［8.2参照］

11.1.5　腎不全（2.3％）

腎不全等の腎機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.6　腫瘍崩壊症候群（4.5％）

血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬又は投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

11.1.7　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.8　心障害

心嚢液貯留（2.3％）、左室機能不全（1.5％）、心不全（0.8％）、QT延長（頻度不明）等の心障害があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
心臓障害		頻脈
胃腸障害	悪心（51.5％）、嘔吐（60.6％）、下痢（22.7％）、腹痛	肛門周囲痛、口内炎、口腔内出血、胃腸出血	歯肉出血、膵炎、上腹部痛	口腔内潰瘍形成
一般・全身障害および投与部位の状態	発熱（28.8％）、粘膜の炎症、疲労、悪寒	易刺激性、浮腫、末梢性浮腫、無力症	多臓器不全、疼痛、全身性浮腫、熱感、異常感
代謝および栄養障害	食欲減退	低ナトリウム血症、低カリウム血症	脱水
筋骨格系および結合組織障害	四肢痛	骨痛、背部痛、関節痛、筋肉痛	胸壁痛	頚部痛
神経系障害	頭痛（31.8％）	嗜眠、浮動性めまい、末梢性ニューロパチー	振戦	傾眠、錯感覚
精神障害	不安	激越	精神状態変化	落ち着きのなさ
呼吸器、胸郭および縦隔障害		呼吸困難、咳嗽、鼻出血	呼吸窮迫	頻呼吸
皮膚および皮下組織障害	発疹（22.7％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群、そう痒症	紅斑、そう痒性皮疹、脱毛症、皮膚乾燥、多汗症、点状出血	皮膚剥脱、全身性皮疹、全身紅斑、皮膚色素過剰	斑状丘疹性発疹、紅斑性発疹
血管障害	潮紅、低血圧	血腫
感染症および寄生虫症		単純ヘルペス、口腔カンジダ症、菌血症	帯状疱疹	カテーテル関連感染
免疫系障害	過敏症
その他		体重減少	聴力低下、挫傷、血尿	黄疸眼