ドセタキセル点滴静注用20mg「サワイ」、他

• ドセタキセル点滴静注20mg／1mL「EE」
  ドセタキセル点滴静注80mg／4mL「EE」
• ドセタキセル点滴静注液20mg／2mL「サンド」
  ドセタキセル点滴静注液80mg／8mL「サンド」
• ドセタキセル点滴静注液20mg／2mL「ホスピーラ」
  ドセタキセル点滴静注液80mg／8mL「ホスピーラ」
  ドセタキセル点滴静注液120mg／12mL「ホスピーラ」

効能・効果

• ○乳癌

• ○非小細胞肺癌

• ○胃癌

• ○頭頸部癌

• ○卵巣癌

• ○食道癌

• ○子宮体癌

• ○前立腺癌

用法・用量

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重篤な骨髄抑制のある患者［重症感染症等を併発し、致命的となることがある。］［1.参照］

• 2.2　感染症を合併している患者［感染症が増悪し、致命的となることがある。］［1.参照］

• 2.3　発熱を有し感染症の疑われる患者［感染症が増悪し、致命的となることがある。］［1.参照］

• 2.4　本剤又はポリソルベート80含有製剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者［本剤はポリソルベート80を含有する。］

• 2.5　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者

骨髄抑制が増悪し、重症感染症等を併発するおそれがある。［1.、7.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　間質性肺炎又は肺線維症のある患者

症状を増悪させるおそれがある。［11.1.5参照］

9.1.3　浮腫のある患者

浮腫を増悪させるおそれがある。［11.1.13、15.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

腎障害を増悪させるおそれがある。［8.6、11.1.4参照］

9.3　肝機能障害患者

本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［15.1.2、16.4参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　以下の点に留意すること。［9.5、15.2参照］

・投与開始にあたっては、妊娠していないことを確認すること。

・妊娠する可能性のある患者に対しては投与しないことを原則とする。やむを得ず投与する場合には、本剤が妊娠の維持、胎児の発育等に障害を与える可能性があることを十分に説明すること。また、本剤投与中及び最終投与後2ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

・本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には直ちに投与を中止すること。

9.4.2　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。動物実験（マウス、ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている。

9.4.3　男性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［15.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胚・胎児致死作用、胎児及び出生児の発育・発達遅延、催奇形性を示唆する所見が認められている。［2.5、9.4.1、15.2参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用の発現に注意し、投与間隔及び投与量に留意すること。副作用があらわれた場合には、休薬、投与間隔の延長等の適切な処置を行うこと。一般に高齢者では生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　重篤な骨髄抑制が高頻度に起こるので、下記の点に留意すること。［1.、7.2、9.1.1、11.1.1、11.1.15参照］

・投与後は頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。

・特に感染症の発現に十分注意し、好中球減少、CRP上昇、発熱等の有無を確認すること。

・本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮すること。

8.2　脳転移病巣に対する効果は確立されていないので、脳転移病巣に対しては他の治療法を考慮すること。

8.3　本剤による重篤な過敏症状があらわれることがあるので、特に本剤の初回及び第2回目の投与時は、観察を十分に行うこと。過敏症状は本剤の投与開始から数分以内に起こることがあるので、本剤投与開始後1時間は頻回にバイタルサイン（血圧、脈拍数等）のモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。重篤な過敏症状（呼吸困難、気管支痙攣、血圧低下、胸部圧迫感、発疹等）が認められた場合は、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、重篤な過敏症状が発現した症例には、本剤を再投与しないこと。［11.1.2、15.1.1参照］

8.4　心・循環器系に対する観察を十分に行うこと。ときに心不全、血圧低下、不整脈、動悸等があらわれることがある。［11.1.6参照］

8.5　重篤な肝障害があらわれることがあるので、肝機能検査の値に注意して観察を十分に行うこと。［11.1.3参照］

8.6　重篤な腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査の値に注意して観察を十分に行うこと。［9.2、11.1.4参照］

8.7　播種性血管内凝固症候群（DIC）があらわれることがあるので、血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノーゲン濃度等の血液検査を適宜行うこと。［11.1.7参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　溶解液に溶解後は速やかに輸液（生理食塩液又は5％ブドウ糖液）に混和すること。輸液と混和した後は速やかに使用すること。

14.1.2　他剤との混注を行わないこと。

14.1.3　本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。

14.1.4　本剤は調製時の損失を考慮に入れ、表に示すように過量充てんされているので、必ず下記「14.2.1　調製法［1］」に従い注射液の調製を行うこと。ただし、添付溶解液にはエタノールが含まれているので、アルコールに過敏な患者に投与する場合は、「14.2.2　調製法［2］」の方法によること。

バイアル 実充てん量 80mg製剤 20mg製剤 本剤 （ドセタキセルとして） 2.36mL （94.4mg） 0.61mL （24.4mg） 添付溶解液 （日局エタノール） 7.33mL （933.8mg） 1.98mL （252.3mg）

14.2　調製法

詳しい調製法については、巻末の調製方法をご参照ください。

14.2.1　調製法［1］

(1)本剤のバイアルに、添付溶解液全量（80mgバイアル；約7mL、20mgバイアル；約1.8mL）を加えて澄明で均一になるまでゆっくりと泡立てないように転倒混和する（約45秒間）。溶液が均一であることを確認後、ある程度泡が消えるまで数分間放置する。この溶液（プレミックス液）は1mL中に10mgのドセタキセルを含有する。

(2)プレミックス液から必要量を注射筒で抜き取り、生理食塩液又は5％ブドウ糖液に混和する。

14.2.2　調製法［2］

(1)本剤の80mgバイアルには7mL、20mgバイアルには1.8mLの生理食塩液又は5％ブドウ糖液を加え、液が澄明で均一になるまで激しく振り混ぜる。
ある程度泡が消えるまでバイアルを倒立させて放置（約10分間）し、溶液が均一であることを確認する。均一でない場合は均一になるまで混和を繰り返す。この溶液（プレミックス液）は1mL中に10mgのドセタキセルを含有する。

(2)プレミックス液から必要量を注射筒で抜き取り、生理食塩液又は5％ブドウ糖液に混和する。

14.3　薬剤投与時の注意

14.3.1　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死をおこすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。また、以前に同反応を発現した注射部位とは異なる部位に本剤を再投与した場合、以前の注射部位に同反応を再発するといった、いわゆる「Recall現象」が認められたとの報告がある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤の投与にあたっては、特に本剤の用量規制因子である好中球数の変動に十分留意し、投与当日の好中球数が2,000/mm³未満であれば、投与を延期すること。

7.2　本剤の投与量が増加すると、骨髄抑制がより強くあらわれるおそれがあるので注意すること。［1.、8.1、9.1.1、11.1.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

＜前立腺癌＞

遠隔転移を有する又は去勢抵抗性の患者に投与すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

国内の各種固形癌患者24例にドセタキセル10～90mg/m²を60分以上かけて単回点滴静脈内投与^注2）したとき、血漿中濃度は点滴終了後漸減した。最高血漿中濃度（Cmax）及びAUC_0-∞は投与量依存的に増加した。
NONMEM解析によるpopulation pharmacokinetic parametersを用い、60mg/m²、60分点滴静脈内投与時^注2）をシミュレーションして求めた薬物動態パラメータは以下のようであった。α1-酸性糖蛋白（AAG）と肝機能障害がドセタキセルのクリアランス（CL）の主要な変動因子と考えられ、AST又はALTが60IU/L以上の患者ではクリアランスが21％減少した。

対象 Cmax （μg/mL） AUC0-∞ （μg・hr/mL） t1/2α （min） t1/2β （min） t1/2γ （hr） CL （L/hr/m2） 母集団 2.0 2.9 6.3 46.4 18.8 20.4 肝機能障害時注1） 2.3 3.7 7.1 47.8 20.2 16.2

注1）AST又はALTが60IU/L以上

16.1.2　反復投与

海外の各種固形癌患者24例にドセタキセル35mg/m²を1週間隔、75mg/m²及び100mg/m²を3週間隔で反復点滴静脈内投与^{注2）、注3）}したとき、終末相半減期は61～120時間であったとの報告がある。

16.3　分布

16.3.1　組織移行

担癌マウスにドセタキセルを単回静脈内投与したとき、肝等の広範な臓器・組織に速やかな分布が認められた。腫瘍組織における消失半減期（t_1/2β）は20hr以上で他の臓器・組織に比べ長かった。

16.3.2　血漿蛋白結合率

100mg/m²を60分間単回点滴静脈内投与^注2）した外国人の各種固形癌患者3例において、ドセタキセルの血漿蛋白結合率を検討したところ、点滴終了8時間までの測定において90％以上であった。

16.4　代謝

ドセタキセルは肝のモノオキシゲナーゼにより酸化を受けて代謝され、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により、この代謝にはCYP3A4が関与しているものと考えられた。なお、主要代謝物の抗腫瘍効果はほとんど認められなかった。［9.3、10.参照］

16.5　排泄

各種固形癌患者にドセタキセル10～90mg/m²を60～160分間かけて単回点滴静脈内投与^注2）したときの尿中排泄率を検討した結果、未変化体の48時間までの尿中排泄率はいずれも5％以下であった。

注2）本剤の承認された1回用量は60、70及び75mg/m²（体表面積）である。

注3）ドセタキセル35mg/m²及び75mg/m²を投与された患者においては初回投与後、並びに100mg/m²を投与された患者においては初回投与後又は2回目の投与後に測定された血漿中濃度に基づき算出された。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
他の抗悪性腫瘍剤	骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察し、減量するか又は投与間隔を延長すること。	共に骨髄抑制作用を有する。
放射線照射 ［11.1.5参照］	放射線療法を併用している患者で放射線肺臓炎があらわれることがある。併用療法を行う場合には、患者の状態を観察し、肺陰影等が認められた場合には、本剤の投与及び放射線照射を中止するなど適切な処置を行うこと。	機序不明
放射線照射 ［11.1.5参照］	骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を観察し、減量するか又は投与間隔を延長すること。	共に骨髄抑制作用を有する。
アゾール系抗真菌剤 ミコナゾール等 エリスロマイシン、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ミダゾラム	副作用が強くあらわれることが考えられる。	これらの薬剤がCYP3A4を阻害又はドセタキセルとの競合により、ドセタキセルの代謝が阻害され、その結果としてドセタキセルの血中濃度が上昇することが考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（97.4％）、好中球減少（発熱性好中球減少を含む）（95.8％）、ヘモグロビン減少（53.8％）、血小板減少（14.3％）等があらわれる。［7.2、8.1、9.1.1参照］

11.1.2　ショック症状（0.1％）・アナフィラキシー（0.3％）

呼吸困難、気管支痙攣、血圧低下、胸部圧迫感、発疹等のショック症状・アナフィラキシーがあらわれることがある。［8.3参照］

11.1.3　黄疸、肝不全、肝機能障害（頻度不明）

黄疸、肝不全、AST・ALT・Al-Pの著しい上昇等の重篤な肝障害があらわれることがある。［8.5参照］

11.1.4　急性腎障害（0.1％）

急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。［8.6、9.2参照］

11.1.5　間質性肺炎（0.4％）、肺線維症（頻度不明）

放射線療法を併用している患者で同様の臨床症状（放射線肺臓炎）があらわれることがある。［9.1.2、10.2、15.1.4参照］

11.1.6　心不全（0.2％）［8.4参照］

11.1.7　播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.1％）［8.7参照］

11.1.8　腸管穿孔（0.1％）、胃腸出血（0.6％）、虚血性大腸炎（頻度不明）、大腸炎（0.1％）

腹痛、吐血、下血、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.9　イレウス（頻度不明）

11.1.10　急性呼吸促迫症候群（頻度不明）

呼吸障害等がみられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.11　急性膵炎（頻度不明）

血清アミラーゼ値等に異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.12　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、多形紅斑等の水疱性・滲出性皮疹があらわれることがある。

11.1.13　心タンポナーデ（頻度不明）、肺水腫（頻度不明）、浮腫・体液貯留（0.7％^注））

心タンポナーデ、肺水腫、緊急ドレナージを要する胸水、腹水等の重篤な浮腫・体液貯留が報告されている。［9.1.3、15.1.1参照］

11.1.14　心筋梗塞（頻度不明）、静脈血栓塞栓症（頻度不明）

11.1.15　感染症（2.3％^注））

敗血症、肺炎等の感染症が報告されている。発症又は増悪した場合には、直ちに抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。日本人を対象とした臨床試験において、前立腺癌患者（70mg/m²）では他癌腫の患者（70mg/m²）よりも感染症等の発現割合が高かった。［8.1参照］

11.1.16　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

低浸透圧血症を伴う低ナトリウム血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、痙攣、意識障害等の症状があらわれた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

11.1.17　重篤な口内炎等の粘膜炎（頻度不明）

11.1.18　血管炎（頻度不明）

11.1.19　末梢神経障害（頻度不明）

11.1.20　四肢の脱力感等の末梢性運動障害（頻度不明）

11.1.21　Radiation Recall現象（頻度不明）

注）Grade3以上の副作用から頻度を算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	50％以上	5～50％未満	5％未満	頻度不明
消化器	食欲不振	悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便潜血	腹痛、腹部膨満感、便秘、舌炎、口内乾燥	胃・十二指腸潰瘍、食道炎、しゃっくり
過敏症		アレルギー、発赤	そう痒感、潮紅
皮膚	脱毛	皮疹	色素沈着、爪疾患（爪剥離、変形、変色、爪下出血、爪下血腫、爪下膿瘍等）	皮膚剥離、手足症候群、皮膚エリテマトーデス、強皮症様変化
精神・神経系		しびれ感	頭痛、意識喪失、見当識障害、めまい、昏迷、難聴、耳鳴、味覚異常、不眠	傾眠
眼			羞明、視力異常、流涙、結膜炎	視覚障害（閃光、光のちらつき、暗点）、涙道閉塞、黄斑浮腫
神経・筋症状			筋肉痛、関節痛、筋力低下・脱力感、背部痛、痙攣	筋炎
肝臓		AST・ALT・γ-GTP・Al-P・LDH上昇	総ビリルビン上昇
腎臓		蛋白尿、K・Na・Cl・Caの異常、BUN上昇	クレアチニン上昇、尿糖、血尿、乏尿、頻尿
循環器			血圧低下、血圧上昇、不整脈、動悸、頻脈
呼吸器			呼吸困難、咽頭炎、咳嗽	血痰
その他	全身倦怠感	発熱、浮腫、総蛋白・アルブミン・A/G比・CK異常	静脈炎、疼痛、胸痛、全身痛、熱感、腰痛、鼻出血、ほてり	脱水

乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、子宮体癌及び前立腺癌を対象とした国内前期・後期第2相臨床試験で認められた副作用に基づき算出した。