ジェブタナ点滴静注60mg

効能・効果

• 前立腺癌

用法・用量

• プレドニゾロンとの併用において、通常、成人に1日1回、カバジタキセルとして25mg/m²（体表面積）を1時間かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量すること。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重篤な骨髄抑制のある患者［重症感染症等を併発し、致命的となることがある。］［1.参照］

• 2.2　感染症を合併している患者［感染症が増悪し、致命的となることがある。］［1.参照］

• 2.3　発熱を有し、感染症の疑われる患者［感染症が増悪し、致命的となることがある。］［1.参照］

• 2.4　肝機能障害を有する患者［1.、9.3、17.1.2参照］

• 2.5　本剤又はポリソルベート80含有製剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者［本剤はポリソルベート80を含有する。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者

骨髄抑制が増悪し、重症感染症等を併発するおそれがある。［1.、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　以下の発熱性好中球減少症のリスク因子を有する患者

・65歳以上

・Performance Status不良

・発熱性好中球減少症の既往歴

・広範囲放射線照射等の強い前治療歴

・腫瘍の骨髄浸潤　等

特にG-CSF製剤の予防投与（一次予防）を考慮すること。重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるおそれがある。

9.1.3　間質性肺疾患又はその既往歴のある患者

症状を増悪させるおそれがある。［11.1.16参照］

9.1.4　浮腫のある患者

浮腫を増悪させるおそれがある。［11.1.14参照］

9.1.5　アルコールに過敏な患者

本剤を投与する場合には問診により適切かどうか判断すること。本剤の添付溶解液はエタノールを含有するため、アルコールの中枢神経系への影響が強くあらわれるおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。肝機能障害を有する患者に本剤を投与した場合、好中球減少症、敗血症等による死亡例を含む重篤な副作用の発現や副作用の増悪が認められている。［1.、2.4、17.1.2参照］

9.4　生殖能を有する者

生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。動物実験（マウス、ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用の発現に注意すること。海外第3相臨床試験において、65歳以上の患者では、それ以外の患者に比べ疲労、好中球減少症、無力症、発熱、浮動性めまい、尿路感染、脱水等の副作用が、またGrade3以上では好中球減少症及び発熱性好中球減少症等の副作用が多く認められた。国内第1相臨床試験において、65歳以上の患者では、それ以外の患者に比べ末梢性浮腫、嘔吐、腹部膨満等の副作用が、またGrade3以上では悪心、発熱性好中球減少症、血小板減少症、食欲減退等の副作用が多く認められた。［8.1、11.1.1参照］

8.重要な基本的注意

8.1　重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるので、下記の点に留意すること。［1.、7.4、9.1.1、9.8、11.1.1参照］

・本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用を、最新のガイドライン等を参考に考慮すること。

・投与後は頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。

・特に感染症の発現に十分注意し、好中球減少、CRP上昇、発熱等の有無を確認すること。

8.2　本剤投与により、全身の発疹や紅斑、血圧低下、気管支痙攣等を含む重篤な過敏反応があらわれることがある。特に本剤の初回及び2回目の投与中は患者の状態を注意深く観察すること。過敏反応は本剤投与開始から数分以内に起こることがあるので、本剤投与開始後1時間は頻回にバイタルサイン（血圧、脈拍、心電図等）のモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。重篤な過敏反応があらわれた場合は、直ちに本剤投与を中止し適切な処置を行うこと。本剤投与により重篤な過敏反応を起こした患者には再投与しないこと。［7.2参照］

8.3　重篤な腎障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行うこと。［11.1.2参照］

8.4　不整脈があらわれることがあるので、本剤投与中は十二誘導心電図検査の実施等、観察を十分に行うこと。［11.1.6参照］

8.5　肝不全、肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は肝機能検査の実施等、観察を十分に行うこと。［11.1.10参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　調製時には手袋を着用することが望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。

14.1.2　ポリ塩化ビニル製の輸液バッグ及びポリウレタン製の輸液セットの使用は避けること。

14.2　調製方法

14.2.1　本剤は投与前に2段階の希釈を無菌的に行う必要がある。必ず巻末に示す「調製方法」に従い調製を行うこと。ジェブタナ点滴静注60mg及び添付溶解液バイアルは調製時の損失を考慮に入れ過量充填されている。本剤全量に対し添付溶解液全量を使用して溶解することで、カバジタキセル濃度10mg/mLのプレミックス液（希釈の1段階目）を調製することができる。［3.1参照］

14.2.2　本剤の投与時には、添付溶解液全量に溶解して10mg/mLの濃度とした後、最終濃度が0.10～0.26mg/mLとなるよう必要量を注射筒で抜き取り、直ちに生理食塩液又は5％ブドウ糖液と混和し、1時間かけて点滴静注すること。

14.2.3　輸液と混和した後は速やかに使用すること。やむをえず保存する場合は、室温で8時間、冷蔵保存で48時間（いずれも点滴に要する1時間を含む）以内に使用すること。

14.2.4　他剤との混注を行わないこと。

14.3　薬剤投与時の注意

14.3.1　0.2又は0.22μmのインラインフィルターを通して投与すること。

14.3.2　輸液に混和後の投与液は、過飽和の状態である。結晶が析出している場合は使用しないこと。

14.3.3　静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすおそれがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　プレドニゾロンの投与に際しては、「17.臨床成績」の内容を熟知し、投与すること。

7.2　本剤投与時にあらわれることがある過敏反応を軽減させるために、本剤投与の30分前までに、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤、H₂受容体拮抗剤等の前投与を行うこと。［8.2参照］

7.3　他の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない。

7.4　本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を減量又は休薬すること。減量後もこれらの副作用があらわれる場合は投与中止を考慮すること。

本剤の減量・休薬・中止基準

副作用（GradeはNCI-CTCAEによる） 処置 適切な治療にも関わらず持続するGrade3以上の好中球減少症（1週間以上）［8.1、11.1.1参照］ 好中球数が1,500/mm3を超えるまで休薬し、その後、用量を20mg/m2に減量して投与を再開する。 発熱性好中球減少症又は好中球減少性感染［8.1、11.1.1、11.1.5参照］ 症状が回復又は改善し、好中球数が1,500/mm3を超えるまで休薬し、その後、用量を20mg/m2に減量して投与を再開する。 Grade3以上の下痢、又は水分・電解質補給等の適切な治療にも関わらず持続する下痢［11.1.4参照］ 症状が回復又は改善するまで休薬し、その後、用量を20mg/m2に減量して投与を再開する。 Grade3以上の末梢性ニューロパチー［11.1.9参照］ 投与を中止する。 Grade2の末梢性ニューロパチー［11.1.9参照］ 用量を20mg/m2に減量する。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤は外科的又は内科的去勢術を行い、進行又は再発が確認された患者を対象とすること。

5.2　本剤の化学療法未治療の前立腺癌における有効性及び安全性は確立していない。

5.3　「17.臨床成績」の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

日本人前立腺癌患者にカバジタキセル20mg/m²あるいは25mg/m²を1時間で点滴静脈内投与^注2）したとき、カバジタキセルの血漿中濃度プロファイルは三相性を示し、3-コンパートメントモデルにより薬物動態解析を行った。

カバジタキセルを1時間で点滴静脈内投与注2）したときの薬物動態パラメータ、平均値（CV％）
用量（mg/m2） Cmax（ng/mL） AUC（ng・h/mL） t1/2α注1）（分） t1/2β注1）（時間） t1/2γ注1）（時間） CL（L/h/m2） 20 274（23％） 1040（26％） 2.8（32％） 1.46（29％） 116（25％） 20.2（31％） 25 238（61％） 926（23％） 3.4（39％） 1.70（39％） 113（25％） 28.5（25％）
注1）t1/2α、t1/2β、t1/2γはそれぞれ初期相、中間相及び終末相の半減期

日本人にカバジタキセルを1時間点滴静脈内投与^注2）したときの血漿中カバジタキセル濃度（平均±SD）

外国人進行性固形癌（前立腺癌を含む）患者にカバジタキセル10～30mg/m²を投与^注2）したとき、曝露量はほぼ用量に比例して増加した。

16.3　分布

16.3.1　分布容積

日本人前立腺癌患者にカバジタキセル20及び25mg/m²を1時間で点滴静脈内投与^注2）したときの定常状態におけるVssは2220及び3410L/m²であった。

16.3.2　蛋白結合率

In vitroにおけるヒト血漿中の蛋白結合率は89～92％であり、50000ng/mLまで飽和しなかった。カバジタキセルは主にヒト血清アルブミン（82.0％）及びリポ蛋白（HDL：87.9％、LDL：69.8％、VLDL：55.8％）と結合した。In vitroのヒト血液の血液／血漿濃度比は0.90～0.99であった。

16.4　代謝

16.4.1　代謝酵素

カバジタキセルは肝臓で広範に代謝され、主にCYP3Aの寄与率は80～90％であった（in vitro）。

16.4.2　代謝物

外国人固形腫瘍患者4例に¹⁴C-カバジタキセル25mg/m²を1時間で点滴静脈内投与した。ヒト血漿中には大部分がカバジタキセルとして存在した。ヒト血漿中ではカバジタキセル以外に7種の代謝物（3種の活性代謝物含む）が検出されたが、最も多い代謝物でも未変化体の5％程度であった。ヒトの尿中及び糞中には約20種の代謝物が排泄された。

16.5　排泄

外国人固形腫瘍患者4例に¹⁴C-カバジタキセル25mg/m²を1時間で点滴静脈内投与したとき、投与量の約80％が2週間以内に排泄された。カバジタキセルは主に代謝物として糞中に排泄された（投与量の76％）。一方、尿中排泄は3.7％以下であり、2.3％が未変化体であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

カバジタキセルの腎臓からの排泄は少ない（投与量の2.3％）。外国人進行性固形癌（前立腺癌を含む）患者における母集団薬物動態解析（170例）で、軽度の腎障害患者（CLcr：50～80mL/min、59例）から中等度の腎障害患者（CLcr：30～50mL/min、14例）では腎機能正常患者と比べ薬物動態に大きな影響はみられなかった。
また、程度の異なる腎障害を有する外国人進行性固形腫瘍患者（腎機能正常患者（CLcr：＞80mL/min/1.73m²、8例）、中等度の腎障害患者（CLcr：30～50mL/min/1.73m²、8例）ならびに重度の腎障害患者（CLcr：＜30mL/min/1.73m2、8例））を対象に、本剤を25mg/m²まで複数サイクル投与した薬物動態試験における本剤のクリアランスはそれぞれ33.5L/h/m²、28.9L/h/m²及び29.6L/h/m²であった。なお、末期腎障害患者（CLcr：＜15mL/min/1.73m²）における十分なデータは得られていない。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ケトコナゾール

カバジタキセルは主にCYP3Aで代謝される。外国人進行性固形癌患者に、強力なCYP3A阻害剤であるケトコナゾール^注3）（400mg1日1回）を反復併用投与したとき、カバジタキセルのクリアランスが20％低下した。この低下はAUCの25％の増加に相当する。［10.、10.2参照］

16.7.2　リファンピシン

外国人進行固形癌患者に強力なCYP3A誘導剤であるリファンピシン（600mg1日1回）を反復併用投与したとき、カバジタキセルのクリアランスが21％増加した。この増加はAUCの17％の減少に相当する。［10.2参照］

16.7.3　その他

(1)アプレピタント

外国人進行性固形癌患者に中等度のCYP3A阻害剤であるアプレピタントと併用したとき、カバジタキセルのクリアランス及び曝露量に影響は認められなかった。

(2)ミダゾラム

CYP3Aの基質であるミダゾラムと本剤（25mg/m²を1時間で単回点滴静脈内投与）を外国人固形癌患者に併用した臨床試験において、本剤はミダゾラムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

(3)OATP1B1

カバジタキセルはin vitroにおいてP-糖蛋白の基質であり、また、OATP1B1の阻害作用を示した。

注2）本剤の承認された1回用量は25mg/m²である。

注3）注射剤、経口剤は国内未承認

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3Aを強く阻害する薬剤 ケトコナゾール（注射剤、経口剤は国内未承認） イトラコナゾール クラリスロマイシン インジナビル ネルフィナビル リトナビル サキナビル ボリコナゾール　等 ［16.7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあるので、併用は避け、代替の治療薬への変更を考慮することが望ましい。併用が必要な場合は副作用の発現に十分注意し、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。	これら薬剤の強いCYP3A阻害作用により、本剤の代謝が阻害されると考えられる。
CYP3Aを強く誘導する薬剤 リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン　等 ［16.7.2参照］	本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがあるので、併用は避け、代替の治療薬への変更を考慮することが望ましい。	これら薬剤の強いCYP3A誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

好中球減少症（30.1％）、発熱性好中球減少症（12.5％）、貧血（10.6％）、白血球減少症（7.0％）、リンパ球減少症（0.2％）、血小板減少症（5.5％）等の骨髄抑制があらわれ、その結果、好中球減少性敗血症（0.7％）、敗血症性ショック（0.7％）等を併発する例も報告されている。発熱性好中球減少症が発現した場合は、適切な抗生剤の使用について、最新のガイドライン等を参考にすること。特に、体表面積の小さい患者及び高齢者では、好中球減少症、発熱性好中球減少症等の骨髄抑制の発現頻度が高かったとの報告がある。［7.4、8.1、9.1.1、9.8参照］

11.1.2　腎不全（1.0％）

腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.3　消化管出血（1.0％）、消化管穿孔（頻度不明）、イレウス（0.2％）、重篤な腸炎（0.5％^注））

消化管出血、消化管穿孔、イレウス、重篤な腸炎等があらわれることがある。

11.1.4　重篤な下痢（5.1％^注））

電解質異常、脱水等の異常が認められた場合には、減量、休薬又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。［7.4参照］

11.1.5　感染症（16.1％）

敗血症、肺炎等の感染症があらわれることがある。感染症が発症又は増悪した場合には、直ちに抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。［7.4参照］

11.1.6　不整脈（1.0％）［8.4参照］

11.1.7　心不全（頻度不明）

11.1.8　アナフィラキシーショック（頻度不明）

11.1.9　末梢神経障害（13.3％）［7.4参照］

11.1.10　肝不全（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）［8.5参照］

11.1.11　播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明）

血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には投与を中止する等、適切な処置を行うこと。

11.1.12　急性膵炎（頻度不明）

11.1.13　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

11.1.14　心タンポナーデ（頻度不明）、浮腫（3.9％）、体液貯留（頻度不明）［9.1.4参照］

11.1.15　心筋梗塞（頻度不明）、静脈血栓塞栓症（1.2％）

11.1.16　間質性肺疾患

肺臓炎（頻度不明）、急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）等があらわれることがある。［9.1.3参照］

11.1.17　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

11.1.18　重篤な口内炎等の粘膜炎（頻度不明）

11.1.19　血管炎（頻度不明）

注）Grade3以上の副作用から頻度を算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	20％以上	5～20％未満	1～5％未満	1％未満	頻度不明
免疫系			過敏症
代謝・栄養系		食欲減退	脱水
精神系			不眠症
神経系		味覚異常	浮動性めまい、錯感覚、頭痛、嗜眠、感覚鈍麻
眼			流涙増加
血管			低血圧、潮紅、起立性低血圧	高血圧、ほてり
呼吸器			呼吸困難、咳嗽	口腔咽頭痛
消化器	悪心	嘔吐、便秘	腹痛、消化不良、上腹部痛、口内炎、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、腹部膨満、歯周病	痔核、口腔内痛
皮膚		脱毛症	皮膚乾燥、爪の障害、発疹、紅斑
筋骨格系			筋痙縮、四肢痛、筋力低下、関節痛、筋肉痛	筋骨格痛、背部痛
腎臓・泌尿器			血尿、排尿困難	尿失禁、出血性膀胱炎、水腎症、尿閉
全身	疲労	無力症	粘膜の炎症、発熱、倦怠感、インフルエンザ様疾患	疼痛
臨床検査			体重減少、AST上昇、ALT上昇	ヘモグロビン減少、トランスアミナーゼ上昇、体重増加、γ-GTP上昇、血中ビリルビン増加
その他					Radiation Recall現象