ジャディアンス錠10mg、他

効能・効果

• ＜ジャディアンス錠10mg＞

  • ○2型糖尿病
  • ○慢性心不全
    ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。
  • ○慢性腎臓病
    ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。

• ＜ジャディアンス錠25mg＞

  • ○2型糖尿病

用法・用量

• ジャディアンス錠10mg

  • ＜2型糖尿病＞

    • 通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。

  • ＜慢性心不全、慢性腎臓病＞

    • 通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。

• ジャディアンス錠25mg

  • ＜2型糖尿病＞

    • 通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］

• 2.3　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［糖尿病を有する患者ではインスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　低血糖を起こすおそれのある以下に掲げる患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取者

［8.1、11.1.1参照］

9.1.2　脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）［8.5、10.2、11.1.2参照］

9.1.3　尿路感染、性器感染のある患者

症状を悪化させるおそれがある。［8.4、11.1.4参照］

9.1.4　1型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び慢性腎臓病患者

投与を避けること。ケトアシドーシスを起こすおそれがある。［8.6、11.1.3参照］

9.2　腎機能障害患者

＜2型糖尿病＞

9.2.1　高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

血糖コントロール改善を目的として投与しないこと。本剤の血糖降下作用が期待できない。［5.3、8.2、16.6.1参照］

9.2.2　中等度腎機能障害患者

血糖コントロール改善を目的とした投与については、その必要性を慎重に判断すること。本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性がある。［5.4、8.2、8.5、16.6.1、17.1.4参照］

＜慢性心不全＞

9.2.3　高度腎機能障害患者

eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること。本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者又は透析を要する腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

＜慢性腎臓病＞

9.2.4　高度腎機能障害患者

eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性がある。また、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。［5.6参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　高度肝機能障害患者

有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与せず、2型糖尿病患者ではインスリン製剤等を使用すること。本剤の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

一般に生理機能が低下し、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。［8.5、11.1.2参照］

9.8.1　75歳以上の高齢者

2型糖尿病を対象とした国内外の臨床試験の併合解析において、75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、本剤25mg群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった。［8.5参照］

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.1、11.1.1参照］

8.2　本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、特に高度の腎機能障害患者に本剤を投与する際には、腎機能障害の悪化に注意すること。2型糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m²未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。［5.3、5.4、5.6、9.2.1、9.2.2参照］

8.3　2型糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用する場合、本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3カ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。

8.4　尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。［9.1.3、11.1.4参照］

8.5　本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。［9.1.2、9.2.2、9.8、10.2、11.1.2参照］

8.6　本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。［9.1.4参照］

8.6.1　悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8.6.2　特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

8.6.3　患者に対し、以下の点を指導すること。

・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。

・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。

・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。

［11.1.3参照］

8.7　排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。

8.8　本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

8.9　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

7.用法及び用量に関連する注意

ジャディアンス錠10mg

＜慢性心不全、慢性腎臓病＞

2型糖尿病を合併する患者では、血糖コントロールが不十分な場合には血糖コントロール改善を目的として本剤25mgに増量することができる。慢性心不全及び慢性腎臓病に対して本剤10mg1日1回を超える用量の有効性は確認されていないため、本剤10mgを上回る有効性を期待して本剤25mgを投与しないこと。

5.効能又は効果に関連する注意

ジャディアンス錠10mg

＜2型糖尿病＞

5.1　本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。

5.2　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

5.3　高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと。［8.2、9.2.1、16.6.1参照］

5.4　中等度腎機能障害患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。［8.2、9.2.2、16.6.1、17.1.4参照］

＜慢性心不全＞

5.5　「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。［17.1.5、17.1.6参照］

＜慢性腎臓病＞

5.6　eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること。eGFRが20mL/min/1.73m²未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。［8.2、9.2.4、17.1.7参照］

5.7　「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること。［17.1.7参照］

5.効能又は効果に関連する注意

ジャディアンス錠25mg

＜2型糖尿病＞

5.1　本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。

5.2　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

5.3　高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと。［8.2、9.2.1、16.6.1参照］

5.4　中等度腎機能障害患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。［8.2、9.2.2、16.6.1、17.1.4参照］

16.薬物動態

16.1　血漿中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人男性に、エンパグリフロジン1、5、10、25、100mgを空腹時単回経口投与したとき^注）の血漿中未変化体の血漿中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。

図1　健康成人男性に空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差）

表1　健康成人男性に空腹時単回経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ
パラメータ名［単位］ 1mg n＝6 5mg n＝6 10mg n＝6 25mg n＝6 100mg n＝6 AUC0-∞［nM・h］ 266（23.1） 1140（10.2） 2670（10.6） 6180（13.4） 22800（25.5） Cmax［nM］ 36.6（23.9） 166（26.6） 379（19.4） 661（10.4） 2980（31.2） tmax［h］ 1.25（1.00-2.00） 2.00（0.750-2.00） 1.50（1.00-3.00） 2.00（1.00-4.00） 2.50（0.750-4.00） t1/2［h］ 7.76（13.9） 9.60（19.9） 9.88（29.7） 11.7（30.1） 11.6（31.9）
算術平均値（変動係数％）、tmaxは中央値（最小値－最大値）

16.1.2　反復投与

日本人2型糖尿病患者に、エンパグリフロジン10mg及び25mgを空腹時1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度推移を図2、薬物動態パラメータを表2に示す。Cmax及びAUCτから算出した累積係数は1.33以下であった。
外国人健康成人男性（16例）にエンパグリフロジン50mgを1日1回経口投与した場合^注）、エンパグリフロジンの血漿中濃度は5回目の投与までに定常状態に達した。（外国人データ）

図2　2型糖尿病患者に10mg及び25mgを空腹時反復経口投与後の平均血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差、投与1日目n＝20及び19、投与28日目n＝18及び17）

表2　2型糖尿病患者に空腹時反復経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ
AUCτ,ss［nM・h］ Cmax,ss［nM］ tmax,ss［h］ t1/2,ss［h］ 10mg （n＝18） 2610（16.2） 407（25.8） 1.50（0.967-4.00） 14.3（38.3） 25mg （n＝17） 6460（21.1） 869（30.2） 1.50（0.967-6.00） 18.0（40.7）
算術平均値（変動係数％）、tmaxは中央値（最小値－最大値）

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

エンパグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティの検討は行っていない。

16.2.2　食事の影響

健康成人に、エンパグリフロジン25mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUC_0-∞の幾何平均値の比（食後投与／空腹時投与）とその90％信頼区間は、63.2［56.7，70.4］％及び84.0［80.9，87.3］％であった。空腹時投与に比べてtmaxの中央値は1.5時間延長した（表3）。（外国人データ）

表3　健康成人に25mgを空腹時及び食後に単回経口投与後の薬物動態パラメータ
パラメータ名［単位］ 空腹時 n＝18 食後 n＝17 AUC0-∞［nM・h］ 5550（26.0） 4650（24.8） Cmax［nM］ 867（26.8） 542（27.7） tmax［h］ 1.00（0.667-4.00） 2.50（0.667-4.00）
算術平均値（変動係数％）、tmaxは中央値（最小値－最大値）

16.3　分布

日本人2型糖尿病患者（腎機能正常、8例）にエンパグリフロジン25mgを単回経口投与したときのエンパグリフロジンの血漿蛋白結合率は84.7％であった。

外国人健康成人男性（8例）に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき^注）の血球／血漿の放射能濃度の分布比は28.6～36.8％であった（外国人データ）。

16.4　代謝

［10.参照］

16.4.1　ヒトの肝ミクロソーム及び単離肝細胞を用いてエンパグリフロジンの代謝を評価した結果、エンパグリフロジンはほとんど代謝を受けなかった。主たる代謝物の生成にはUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9が関与しており、CYP酵素の関与はほとんどなかった。
エンパグリフロジンはヒト肝ミクロソームのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害しなかった。酵素誘導試験においてCYP1A2、2B6、3A4の誘導はみられなかった。（in vitroデータ）

16.4.2　健康成人男性に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき^注）（8例）、血漿中には主に未変化体が認められ（血漿中放射能に対する割合は75％超）、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった（血漿中放射能に対する割合は約3.3～7.4％）（外国人データ）。

16.5　排泄

16.5.1　日本人健康成人男性（各6例）にエンパグリフロジン10mg及び25mgを単回経口投与したときの投与後72時間までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ投与量の21.3％及び22.9％、腎クリアランスはそれぞれ29.9mL/min及び34.8mL/minであった。

16.5.2　健康成人男性（8例）に¹⁴C-エンパグリフロジン50mg溶液を単回経口投与したとき^注）、投与放射能の約54.4％が尿中に、約41.2％が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された放射能に対する未変化体の割合はそれぞれ43.5％及び82.9％であった。（外国人データ）

16.5.3　エンパグリフロジンはP-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3の基質であった。また、エンパグリフロジンはBCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3に対して弱い阻害作用（IC₅₀値：各114、295、71.8、58.6μM）を示したが、P-gpに対して阻害作用を示さなかった。（in vitroデータ）

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

日本人腎機能正常及び軽度、中等度、高度腎機能障害の2型糖尿病患者にエンパグリフロジン25mg単回経口投与を行った（表4）。単回投与後の薬物動態パラメータの正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、軽度、中等度、高度腎機能障害患者でそれぞれCmaxについて、93.5［72.2，121］％、92.2［71.2，119］％、94.0［72.6，122］％であり、AUC_0-∞について129［106，157］％、144［118，175］％、152［125，185］％であった。投与後24時間までの尿中グルコース排泄量（UGE_0-24h）のベースラインからの変化量は腎機能の低下とともに減少した。
外国人末期腎不全患者（8例）にエンパグリフロジン50mg^注）単回経口投与を行った場合、Cmax及びAUC_0-∞の正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、104［81.2，133］％及び148［120，183］％であった。UGE_0-24hのベースラインからの変化量の平均値（標準誤差）は0.78（0.90）gであった。（外国人データ）［5.3、5.4、9.2.1、9.2.2参照］

表4　正常腎機能患者及び腎機能障害患者に25mg単回経口投与後の薬物動態／薬力学パラメータ
パラメータ名［単位］ 正常腎機能†1） n＝8 軽度腎機能障害†1） n＝8 中等度腎機能障害†1） n＝8 高度腎機能障害†1） n＝8 AUC0-∞［nM・h］ 7560（14.9） 9730（14.7） 10800（9.18） 12200（40.1） Cmax［nM］ 1070（18.1） 1030（34.4） 1000（26.4） 1070（42.3） tmax†2）［h］ 2.50（1.00-2.50） 2.50（1.00-4.00） 2.50（0.667-6.00） 3.25（1.00-6.00） fe0-24h［％］ 16.5（18.5） 14.3†3）（20.9） 11.4（28.7） 4.24（41.3） CLR,0-24h［mL/min］ 23.8（24.3） 16.8†3）（23.8） 13.5（33.3） 4.67（42.3） UGE0-24h†5）［g］ 75.0（4.84） 62.6†4）（5.75） 57.9（4.86） 23.7†3）（5.24）
平均値（変動係数％）†1）正常腎機能：推定糸球体濾過量（eGFR）≧90mL/min/1.73m2軽度腎機能障害：eGFR　60～＜90mL/min/1.73m2中等度腎機能障害：eGFR　30～＜60mL/min/1.73m2高度腎機能障害：eGFR　15～＜30mL/min/1.73m2†2）中央値（最小値－最大値）†3）n＝7†4）n＝6†5）投与後24時間までの尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量の調整平均値（標準誤差）

16.6.2　肝機能障害者

肝機能正常被験者（n＝12）及び軽度（Child-Pughスコア5又は6、n＝8）、中等度（Child-Pughスコア7～9、n＝8）、高度（Child-Pughスコア10～15、n＝8）肝機能障害者にエンパグリフロジン50mg単回経口投与を行った^注）。単回投与後の薬物動態パラメータの肝機能正常被験者に対する幾何平均値の比とその90％信頼区間は、軽度、中等度及び高度肝機能障害者でそれぞれCmaxについて104［82.3，131］％、123［97.7，156］％、148［118，187］％であり、AUC_0-∞について123［98.9，153］％、147［118，183］％、175［140，218］％であった。（外国人データ）［9.3.1参照］

16.6.3　高齢者

2型糖尿病患者3208例（日本人患者628例を含む）を用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢が50歳の場合に比べてAUCτ,ssは65歳では8.00％、75歳では12.5％高くなると予測された。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ゲムフィブロジルとの併用

健康成人（18例）にゲムフィブロジル（OATP1B1、OAT3及びCYP2C8の阻害剤）600mg1日2回（1200mg/日）5日間反復経口投与し、ゲムフィブロジル投与開始後3日目にエンパグリフロジン25mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90％信頼区間はAUC_0-∞で159［152，166］％、Cmaxで115［106，125］％であった（外国人データ）。

16.7.2　リファンピシンとの併用

健康成人（18例）にエンパグリフロジン10mgと、リファンピシン（OATP1B1及びOATP1B3の阻害剤）600mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90％信頼区間はAUC_0-∞で135［130，141］％、Cmaxで175［160，192］％であった（外国人データ）。

16.7.3　プロベネシドとの併用

健康成人（16例）にプロベネシド（OAT3及びUGTの阻害剤）500mgを1日2回4日間反復経口投与し、プロベネシド投与開始後2日目にエンパグリフロジン10mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90％信頼区間はAUC_0-∞で153［146，161］％、Cmaxで126［114，139］％であった（外国人データ）。

16.7.4　その他の薬剤との併用

エンパグリフロジンの薬物動態はメトホルミン、グリメピリド（CYP2C9で代謝される）、ピオグリタゾン（CYP2C8及び3A4で代謝される）、シタグリプチン、リナグリプチン、ワルファリン（CYP2C9の基質）、ベラパミル（P-糖蛋白阻害剤）、ラミプリル、シンバスタチン（CYP3A4の基質）、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）との併用による影響はみられなかった（表5）。また、エンパグリフロジンの併用によるメトホルミン、グリメピリド、ピオグリタゾン、シタグリプチン、リナグリプチン、ワルファリン、ジゴキシン、ラミプリル、シンバスタチン、利尿薬（ヒドロクロロチアジド及びトラセミド）、経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル）の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった（表6）。（外国人データ）［10.2参照］

表5　エンパグリフロジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
併用薬 併用薬用量 本剤用量 薬物動態パラメータ幾何平均値の比（％） （90％信頼区間） 併用／単独 AUCτ,ss Cmax,ss メトホルミン 1000mg 1日2回 50mg注） 1日1回 96.9（92.3，102） 100（88.8，114） グリメピリド 1mg 単回 50mg 1日1回 95.2（92.0，98.5） 95.6（88.2，103） ピオグリタゾン 45mg 1日1回 50mg 1日1回 100（96.1，105） 93.4（85.1，103） シタグリプチン 100mg 1日1回 50mg 1日1回 110（104，117） 108（97.0，119） リナグリプチン 5mg 1日1回 50mg 1日1回 102（96.5，107） 88.3（78.8，98.9） ワルファリン 25mg 単回 25mg 1日1回 101（96.9，105） 101（89.8，113） ベラパミル 120mg 単回 25mg 単回†） 103（98.9，107） 92.4（85.4，100） ラミプリル 5mg 1日1回 25mg 1日1回 96.6（93.1，100） 105（97.7，112） シンバスタチン 40mg 単回 25mg 単回†） 102（98.9，105） 109（96.9，124） ヒドロクロロチアジド 25mg 1日1回 25mg 1日1回 107（97.1，118） 103（88.6，119） トラセミド 5mg 1日1回 25mg 1日1回 108（100，116） 108（97.9，118）
†）単回投与での評価のためAUC0-∞，Cmaxから計算

表6　併用薬の薬物動態に及ぼすエンパグリフロジンの影響
併用薬 併用薬用量 本剤用量 薬物動態パラメータ幾何平均値の比（％） （90％信頼区間） 併用／単独 AUCτ,ss Cmax,ss メトホルミン 1000mg 1日2回 50mg 1日1回 101（95.9，106） 104（96.5，111） グリメピリド 1mg 単回†） 50mg 1日1回 93.3（86.1，101） 104（89.5，121） ピオグリタゾン 45mg 1日1回 10mg 1日1回 ピオグリタゾン 90.0（77.9，104） 87.7（73.9，104） ピオグリタゾン　M-III 99.4（87.4，113） 95.7（77.3，119） ピオグリタゾン　M-IV 95.0（85.3，106） 92.6（77.3，111） 25mg 1日1回 ピオグリタゾン 89.0（72.7，109） 90.2（66.8，122） ピオグリタゾン　M-III 99.5（89.1，111） 104（80.8，133） ピオグリタゾン　M-IV 101（91.6，111） 113（90.8，139） 50mg 1日1回 ピオグリタゾン 91.1（77.4，107） 89.9（71.0，114） ピオグリタゾン　M-III 98.9（90.7，108） 91.9（77.1，110） ピオグリタゾン　M-IV 96.1（91.9，101） 89.0（76.5，103） シタグリプチン 100mg 1日1回 50mg 1日1回 103（99.0，107） 109（101，117） リナグリプチン 5mg 1日1回 50mg 1日1回 103（96.1，111） 102（86.9，119） ワルファリン 25mg 単回†） 25mg 1日1回 R-ワルファリン 98.5（95.3，102） 97.9（91.1，105） S-ワルファリン 95.9（93.4，98.4） 98.9（91.8，106） ジゴキシン 0.5mg 単回†） 25mg 1日1回 106（96.7，116） 114（99.3，131） ラミプリル 5mg 1日1回 25mg 1日1回 ラミプリル 108（101，116） 104（89.7，120） ラミプリラート 98.7（96.0，101） 98.3（92.7，104） シンバスタチン 40mg 単回†） 25mg 単回 シンバスタチン 101（80.1，128） 97.2（76.3，124） シンバスタチン酸 105（90.1，122） 97.3（84.9，111） ヒドロクロロチアジド 25mg 1日1回 25mg 1日1回 96.3（89.1，104） 102（88.6，117） トラセミド 5mg 1日1回 25mg 1日1回 トラセミド 101（99.1，104） 104（93.8，116） トラセミド-M1 104（100，109） 103（94.1，112） トラセミド-M3 103（95.9，111） 102（97.7，107） エチニルエストラジオール 30μg 1日1回 25mg 1日1回 103（97.6，108） 99.2（93.4，105） レボノルゲストレル 150μg 1日1回 25mg 1日1回 102（98.5，105） 106（99.5，113）
†）単回投与での評価のためAUC0-∞，Cmaxから計算

注）本剤の承認最大用量は25mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害薬 ビグアナイド系薬剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害薬 GLP-1受容体作動薬 インスリン製剤等 ［11.1.1参照］	低血糖が起こるおそれがある。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を増強する薬剤 β遮断薬 サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤等	血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を減弱する薬剤 アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン等	血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	血糖降下作用が減弱される。
利尿薬 チアジド系薬剤 ループ利尿薬等 ［8.5、9.1.2、11.1.2、16.7.4参照］	必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること。	利尿作用が増強されるおそれがある。
リチウム製剤 炭酸リチウム	リチウムの作用が減弱されるおそれがある。	リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖（1.4％）

低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこととし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。［8.1、8.9、9.1.1、10.2、17.1.3参照］

11.1.2　脱水（0.3％）

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。［8.5、9.1.2、9.2、9.8、10.2参照］

11.1.3　ケトアシドーシス（0.1％未満）

ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。［8.6、9.1.4参照］

11.1.4　腎盂腎炎（0.1％未満）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（0.1％未満）、敗血症（0.1％未満）

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。［8.4、9.1.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～5％	0.1％未満
感染症	尿路感染、膀胱炎、外陰部腟カンジダ症、無症候性細菌尿	外陰部腟炎、細菌性腟炎、トリコモナス症
生殖系障害	亀頭包皮炎、陰部そう痒症	亀頭炎、外陰腟そう痒症、外陰腟不快感
代謝及び栄養障害	高脂血症	体液量減少
血液及びリンパ系障害		血液濃縮
神経障害	めまい	味覚異常
胃腸障害	便秘	腹部膨満
皮膚及び皮下組織障害	そう痒症、発疹	湿疹、じん麻疹
腎及び尿路障害	頻尿、多尿、排尿困難	尿量増加、尿意切迫
一般・全身障害	口渇	空腹感
臨床検査	体重減少	血中ケトン体陽性、尿中ケトン体陽性