オプスミット錠10mg

効能・効果

• 肺動脈性肺高血圧症

用法・用量

• 通常、成人には、マシテンタンとして10mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.4、9.5参照］

• 2.2　重度の肝障害のある患者［9.3.1、16.6.2参照］

• 2.3　強いCYP3A4誘導剤（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ含有食品、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファブチン）を投与中の患者［10.1、16.7.5参照］

• 2.4　本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　重度の貧血のある患者［8.2、11.1.1参照］

9.1.2　低血圧の患者［8.4参照］

9.1.3　肺静脈閉塞性疾患患者

本剤を投与しないことが望ましい。血管拡張薬を使用した場合に肺水腫の発現が報告されている。［8.3参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　透析中の患者

臨床試験では除外されている。

9.2.2　重度の腎障害のある患者

血圧及びヘモグロビンの測定を考慮すること。低血圧及び貧血が起こる可能性がある。［16.6.3参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝障害のある患者

投与しないこと。類薬において重篤な肝障害の報告がある。国内第II/III相臨床試験及び海外第III相臨床試験では除外されている。［2.2、16.6.2参照］

9.3.2　投与開始前の肝酵素（AST、ALT）値のいずれか又は両方が基準値上限の3倍を超える患者

国内第II/III相臨床試験及び海外第III相臨床試験では除外されている。［8.1、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

本剤の投与に際しては、以下について説明及び指導し、妊娠する可能性のある女性には本剤投与開始前及び投与中は1ヵ月に1回妊娠検査を実施すること。［2.1、9.5参照］

・妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性

・投与中及び投与中止後1ヵ月間は確実な避妊法を用いるとともに、妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験（ラット及びウサギ）で下顎弓癒合異常及び心血管系異常などが報告されており、最小毒性量に基づく安全域はラットで約3倍未満、ウサギで約30倍未満であった。また、胚吸収増加などが報告されている。［2.1、9.4参照］

9.6　授乳婦

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）では、本剤は乳汁中に移行することが確認されている。また、母動物（ラット）に妊娠17日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生児の体重の低値及び死亡の増加が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　他のエンドセリン受容体拮抗薬において肝酵素値上昇が認められているため、肝機能検査を必ず投与開始前に行い、投与中は、必要に応じて肝機能検査を定期的に実施すること。本剤投与中に臨床的に顕著にAST、ALT値が上昇した場合、これら肝酵素値上昇に伴いビリルビン値が基準値上限の2倍を超える場合、又はこれら肝酵素値上昇に伴い黄疸などの肝障害の徴候を伴う場合には、本剤の投与を中止すること。［9.3.2参照］

8.2　ヘモグロビン減少が起こる可能性があるため、本剤の投与開始前及び投与中は必要に応じてヘモグロビン濃度を定期的に測定することが望ましい。［9.1.1、11.1.1参照］

8.3　本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること。［9.1.3参照］

8.4　本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。［9.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　WHO機能分類クラスIにおける有効性及び安全性は確立していない。

5.2　本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人及び白人健康成人にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタンは速やかに吸収され、投与後5時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。活性代謝物は36時間後に達した。マシテンタン及び活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであり、日本人と白人で大きく異ならなかった。

健康成人にマシテンタン10mgを単回経口投与した時の血漿中濃度推移

健康成人にマシテンタン10mgを単回経口投与した時の薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） tmax（h） AUC0-∞（ng・h/mL） t1/2（h） 日本人 マシテンタン 239（210，272） 5.0（5.0-10.0） 5664（5232，6132） 12.4（10.5，14.7） 活性代謝物 242（218，270） 36.0（36.0-36.0） 22936（20828，25257） 41.4（38.5，44.5） 白人 マシテンタン 224（193，260） 8.5（5.3-12.0） 6665（5326，8340） 13.8（11.3，17.0） 活性代謝物 237（197，284） 36.0（36.0-48.0） 26934（22513，32224） 52.6（47.8，57.9）
n＝10、幾何平均値（95％信頼区間）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

16.1.2　反復投与

健康成人にマシテンタン10mgを10日間反復経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物の薬物動態パラメータは以下のとおりである。

健康成人にマシテンタン10mgを反復経口投与した時の薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） tmax（h） AUC0-24（ng・h/mL） t1/2(h） マシテンタン Day1 193.4（141.0，265.3） 6.00（5.00-8.00） 2802.4（2195.1，3577.7） － Day10 291.2（220.1，385.3） 5.00（5.00-10.00） 4190.1（3426.2，5124.5） 11.1（8.8，13.9） 活性代謝物 Day1 173.4（109.7，273.9） 24.00（16.00-24.00） 2562.1（1619.3，4054.0） － Day10 879.2（780.5，990.3） 8.50（4.00-16.00） 18684.1（15971.9，21856.9） 46.6（41.7，52.1）
n＝6、幾何平均値（95％信頼区間）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

肺動脈性肺高血圧症患者20例にマシテンタン10mgを1日1回少なくとも4週間以上反復経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである（外国人データ）。

肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン10mgを反復経口投与した時の血漿中濃度推移

薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） tmax（h） AUC0-24（ng・h/mL） マシテンタン 402.4（337.7，479.4） 6.5（5.0-14.0） 6613.3（5440.4，8038.9） 活性代謝物 998.6（877.6，1136.4） 6.5（5.0-24.0） 20367.4（17734.8，23390.8）
n＝20、幾何平均値（95％信頼区間）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン10mgを1日1回24週間以上反復経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物のトラフ時血漿中濃度（n＝22、平均値±標準偏差）は156±85.0ng/mL及び1100±265ng/mLであった。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人10例にマシテンタン10mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時、食後投与時のマシテンタン及び活性代謝物のAUC_0-∞、Cmaxは空腹時投与と同様であり、食事の影響は認められなかった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　タンパク結合率

血漿タンパク結合率は、マシテンタンは99％以上、活性代謝物は99.5％であり、主にアルブミン及びα1-酸性糖タンパク質と結合する。

16.4　代謝

本剤の主要な代謝はCYP酵素、主にCYP3A4及びCYP2Cファミリー（CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19）による。活性代謝物の生成は主にCYP3A4によるものであり、CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19の関与はわずかであった。薬理活性を有さない代謝物の生成は主にCYP2C9によるものであり、CYP2C8、CYP2C19及びCYP3A4の関与はわずかであった。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人6例に¹⁴C-マシテンタン10mgを単回経口投与した時、投与後14日間までの放射能回収率は、尿中49.7％、糞中23.9％であった。尿中にマシテンタン及び活性代謝物は排泄されなかった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　高齢者での体内動態

高齢者でのマシテンタンの薬物動態は検討されていない。
肺動脈性肺高血圧症患者にマシテンタン10mgを24週間経口投与した時、年齢の増加に伴いマシテンタン及び活性代謝物のトラフ時血漿中濃度が高くなる傾向が認められた（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者における体内動態

健康成人8例及び軽度肝障害患者（Child-Pugh分類A）7例、中等度（Child-Pugh分類B）8例、重度（Child-Pugh分類C）8例にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタン及び活性代謝物のAUC_0-∞は肝障害患者で健康成人の66～94％であったが、t_1/2は健康成人と肝障害患者で変わらなかった（外国人データ）。［2.2、9.3.1、9.3.2参照］

16.6.3　腎機能障害患者における体内動態

健康成人8例及び重度腎障害患者（CLcr＝15～29mL/分）8例にマシテンタン10mgを単回経口投与した時、マシテンタンのCmax及びAUC_0-∞は健康成人に比べ重度腎障害患者でそれぞれ11％及び24％高く、t_1/2は10％未満の延長であった。活性代謝物のCmax及びAUC_0-∞は健康成人よりも重度腎障害患者でそれぞれ39％及び58％高く、t_1/2は約32％延長した（外国人データ）。［9.2.2参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ワルファリン

健康成人14例に、マシテンタン10mgとワルファリン25mgを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にワルファリンは影響を与えなかった。また、マシテンタンはワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

16.7.2　シルデナフィル

健康成人12例に、マシテンタン10mgとシルデナフィル20mgを併用投与した時、マシテンタンの薬物動態にシルデナフィルは影響を与えなかった。また、マシテンタンはシルデナフィルの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

16.7.3　ケトコナゾール

健康成人12例に、ケトコナゾール400mg反復投与時にマシテンタン10mgを併用した結果、マシテンタンのCmax、tmax及びt_1/2が増加し、AUC_0-∞は約2倍に増加した。活性代謝物のCmaxは51％、AUC_0-∞は26％減少し、tmaxは48時間から72時間に延長した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　シクロスポリン

健康成人10例に、マシテンタン10mg反復投与時にシクロスポリン100mgを併用した結果、マシテンタンのAUCτ及びCtroughはそれぞれ10％及び38％増加したが、活性代謝物のAUCτ及びCtroughに対する影響は認められなかった（外国人データ）。

16.7.5　リファンピシン

健康成人10例に、マシテンタン10mg反復投与時にリファンピシン600mgを併用した結果、マシテンタンのAUCτ及びCtroughはそれぞれ79％及び93％減少した。活性代謝物のCtroughは17％減少したが、AUCτに対する影響は認められなかった（外国人データ）。［2.3、10.1参照］

16.7.6　フルコナゾール

生理学的薬物動態モデルによる解析の結果、マシテンタン10mg単剤投与時に比べてフルコナゾール400mg/日の併用時では、マシテンタンのAUC及びCmaxがそれぞれ約3.8倍及び約1.3倍になることが推定された。活性代謝物のAUC及びCmaxはそれぞれ約1.0倍及び約0.6倍になることが推定された。［10.2参照］

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強いCYP3A4誘導剤 リファンピシン（リファジン）、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品、カルバマゼピン（テグレトール）、フェニトイン（アレビアチン）、フェノバルビタール（フェノバール）、リファブチン（ミコブティン） ［2.3、16.7.5参照］	本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	強いCYP3A4誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強いCYP3A4阻害剤 ケトコナゾール注） HIV感染症治療薬（リトナビル等） ［16.7.3参照］	本剤の血中濃度が上昇し、本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある。	強いCYP3A4阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる。
中程度のCYP3A4阻害作用かつ中程度のCYP2C9阻害作用を有する薬剤 フルコナゾール ［16.7.6参照］	本剤の血中濃度が上昇し、本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある。	CYP3A4阻害作用及びCYP2C9阻害作用により、本剤の曝露量を増加させる可能性がある。
CYP3A4誘導剤 エファビレンツ、モダフィニル、ルフィナミド等	本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	CYP3A4誘導作用により、本剤の曝露量を減少させる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　貧血（4.0％）

貧血、ヘモグロビン減少が起こる可能性がある。［8.2、9.1.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	0.5％以上5％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		血小板減少
免疫系障害			過敏症（皮疹、蕁麻疹、血管浮腫）
神経系障害	頭痛	片頭痛、浮動性めまい
血管障害		潮紅、低血圧
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		鼻閉、呼吸困難
胃腸障害		悪心/嘔吐、腹痛、下痢
皮膚及び皮下組織障害		そう痒症/発疹
一般・全身障害		浮腫、末梢性浮腫、顔面浮腫、胸痛
臨床検査		肝機能検査異常、ALT増加、AST増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少	白血球数減少