ポマリストカプセル1mg、他

効能・効果

• 再発又は難治性の多発性骨髄腫

用法・用量

• ＜デキサメタゾン併用＞

  • 通常、成人にはポマリドミドとして1日1回4mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜ボルテゾミブ及びデキサメタゾン併用＞

  • 通常、成人にはポマリドミドとして1日1回4mgを14日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［1.1、9.5参照］

• 2.2　適正管理手順を遵守できない患者［1.2、9.5参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　深部静脈血栓症のリスクを有する患者

深部静脈血栓症が発現、増悪することがある。［1.6、11.1.1参照］

9.1.2　骨髄抑制のある患者

重篤な好中球減少症及び血小板減少症が発現することがある。［7.2、8.2、11.1.3参照］

9.1.3　サリドマイド又はレナリドミドによる重篤な過敏症の既往歴のある患者

9.2　腎機能障害患者

［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与開始4週間前及び本剤投与開始3日前から投与開始直前までに妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認後に投与を開始すること。また、本剤の治療中は4週間を超えない間隔で、本剤の投与終了の際は本剤投与終了時及び本剤投与終了4週間後に妊娠検査を実施すること。投与開始予定4週間前から投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合はパートナーと共に極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。なお、本剤の投与期間中に妊娠が疑われる場合には、直ちに本剤の投与を中止し、医師等に連絡するよう患者を指導すること。［1.3、9.5参照］

9.4.2　男性には、投与終了4週間後まで、性交渉を行う場合は極めて有効な避妊法の実施を徹底（男性は必ずコンドームを着用）させ、避妊を遵守していることを十分に確認すること。また、この期間中は妊婦との性交渉は行わせないこと。本剤は精液中に移行する。［1.4、16.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ウサギ及びラットでの生殖発生毒性試験では、妊娠中にポマリドミドを投与された母動物の胎児に催奇形性が認められた。ポマリドミドはヒトで催奇形性を有する可能性がある。［1.1-1.3、2.1、2.2、9.4.1、11.1.13参照］

9.6　授乳婦

授乳中の女性には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。ラットで乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与開始から投与中止4週間後までは、献血、精子・精液の提供をさせないこと。［16.3参照］

8.2　本剤の投与により重篤な好中球減少症及び血小板減少症等の骨髄抑制が発現することがあるため、定期的に血液学的検査を行うこと。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用も考慮すること。［7.2、9.1.2、11.1.3参照］

8.3　海外臨床試験において、傾眠、錯乱、疲労、意識レベルの低下、めまいが報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作を避けるよう注意すること。

8.4　急性腎障害が発現することがあるため、定期的に血清クレアチニン、BUN等の腎機能検査、尿検査及び血液学的検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.8参照］

8.5　感染症があらわれることがあるので、血液学的検査及び画像検査を行うなど、観察を十分に行うこと。［11.1.4参照］

8.6　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、腫瘍量の多い患者では、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.6参照］

8.7　心不全、不整脈があらわれることがあるので、心機能検査（心エコー、心電図等）を行うなど、観察を十分に行うこと。［11.1.7参照］

8.8　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、観察を十分に行うこと。［11.1.12参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調剤時の注意

脱カプセルをしないこと。

14.2　薬剤交付時の注意

14.2.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.2.2　カプセルを噛み砕いたり、開けたりせずに服用するよう指導すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤を含むがん化学療法は、「17.臨床成績」の項の内容、特に、用法・用量を十分に理解した上で行うこと。［17.1.1-17.1.5参照］

7.2　本剤投与により副作用が発現した場合には、下表を参考に本剤の休薬等を考慮すること。［8.2、9.1.2、11.1.3参照］

副作用発現時の本剤の休薬、減量又は中止基準の目安
副作用 程度 処置 血小板減少 25,000/μL未満に減少 50,000/μL以上に回復するまで本剤を休薬し、再開は休薬前の投与量から1mg減量すること。 再開した後に再び発現した場合も同様とし、1mgに減量した後に再び副作用が発現した場合には、本剤の投与を中止すること。 好中球減少 500/μL未満に減少 又は 発熱性好中球減少症（好中球数が1,000/μL未満で、かつ1回でも38.3℃を超える又は1時間を超えて持続する38℃以上の発熱） 1,000/μL以上に回復するまで本剤を休薬し、再開は休薬前の投与量から1mg減量すること。 G-CSF製剤を使用していない場合には、使用について考慮すること。 再開した後に再び発現した場合も同様とし、1mgに減量した後に再び副作用が発現した場合には、本剤の投与を中止すること。 皮疹注） Grade 3 Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、再開は休薬前の投与量から1mg減量すること。なお再開は、患者の状態に応じて判断すること。 再開した後に再び発現した場合も同様とし、1mgに減量した後に再び副作用が発現した場合には、本剤の投与を中止すること。 Grade 4又は水疱形成 本剤の投与を中止すること。 上記以外の副作用注） Grade 3又は4 Grade 2以下に回復するまで本剤を休薬し、再開は休薬前の投与量から1mg減量すること。なお再開は、患者の状態に応じて判断すること。 再開した後に再び発現した場合も同様とし、1mgに減量した後に再び副作用が発現した場合には、本剤の投与を中止すること。
注）GradeはCTCAE V4.0に基づく。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤による治療は、少なくとも1つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。

5.2　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1-17.1.5参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に本剤0.5mg^注）、2mg^注）、4mgを単回経口投与及び反復経口投与したとき、本剤はいずれの用量でも速やかに吸収された。本剤の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータは以下のとおりであり、本剤の血漿中濃度は投与約2～4時間後に最高値に達し、t_1/2は約6～7時間であった。単回及び反復投与時のAUC及びCmaxはいずれも用量比例的に増加した。経口クリアランス（CL/F）及びみかけの分布容積（Vz/F）は、投与量にかかわらず同様であった。また、反復投与による蓄積性は認められなかった。

単回経口投与したときの血漿中濃度の推移（平均値±標準偏差）

単回経口投与及び反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
用量 0.5mg注） （6例） 2mg注） （6例） 4mg （6例） 測定日 1日目 1日目 10日目b 1日目 10日目b Cmax（ng/mL） 9.1（18.8） 35.6（15.9） 37.6（20.9） 70.2（49.7） 71.2（40.6） AUC24（ng・h/mL） 84.9（14.9） 364.4（20.3） 411.5（17.7） 685.7（43.1） 713.8（40.1） AUC∞（ng・h/mL） 92.6（14.6） 411.0（26.4） 463.6（19.4） 750.1（44.8） 764.3（40.8） tmaxa（h） 2.0（0.9，4.0） 3.0（2.0，6.0） 3.0（1.0，4.0） 3.0（1.0，5.8） 4.0（2.0，4.0） t1/2（h） 6.4（12.4） 6.9（20.7） 7.3（8.8） 6.0（21.1） 5.5（24.4） CL/F（L/h） 5.4（14.6） 4.9（26.4） 4.9（17.7） 5.3（44.8） 5.6（40.1） Vz/F（L） 50（18.5） 48.2（15.9） 45.6（15.4） 46（37.4） 41.6（42.0）
幾何平均（変動係数％）a：中央値（最小値，最大値）b：10日目とは、1日目に単回投与後、2日目に休薬し、3～10日目に8日間反復投与したデータ

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人（27例）に本剤4mgを高脂肪・高カロリー食の食後に単回投与したときのCmaxは27％低下し、AUCは8％低下した（外国人データ）。

16.3　分布

ポマリドミドはラセミ体である。In vitroでポマリドミドのヒト血漿蛋白結合率は濃度に関係なくS体エナンチオマー42.2％、R体エナンチオマー15.8％であった（外国人データ）。
また、健康成人（8例）に本剤2mg^注）を4日間反復経口投与した投与4時間後の精液中のポマリドミド濃度は、投与5日目の同時刻での血漿中濃度の約67％であった（外国人データ）。［1.4、8.1、9.4.2参照］

16.4　代謝

［¹⁴C］-ポマリドミド2mg^注）を健康成人に単回投与したとき、血漿中には主として未変化体が存在し（血漿中総放射活性の約70％）、10％を超える代謝物はなかった（外国人データ）。

16.5　排泄

［¹⁴C］-ポマリドミド2mg^注）を健康成人に単回投与したとき、投与後8日目までに尿中には投与量の約73％が、糞便中には約15％が排泄された。また、投与後3日目までの尿中及び投与後4日目までの糞便中において、CYP依存性の代謝物は、排泄された総放射活性の約43％であり、CYP非依存性の加水分解代謝物が約25％、未変化体が約10％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

多発性骨髄腫患者（63例）に本剤を反復経口投与したときの血漿中薬物濃度データを用いた母集団薬物動態解析の結果、正常腎機能（クレアチニンクリアランス（CLcr）≧60mL/min）患者（8例）に対する中等症腎機能障害（30≦eGFR＜45mL/min/1.73m²）患者（15例）、透析が不要な重症腎機能障害（CLcr＜30mL/min又はeGFR＜30mL/min/1.73m²）患者（30例）及び透析が必要な重症腎機能障害（CLcr＜30mL/min）患者（10例）でのAUCの比はそれぞれ0.98、0.99及び1.38であった（外国人データ）。［9.2参照］

16.6.2　肝機能障害患者

健康成人、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する患者（各8例）に本剤4mgを単回経口投与したとき、健康成人に対する軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する患者のCmaxの比はそれぞれ0.942、0.948及び0.758であり、AUCの比はそれぞれ1.512、1.575及び1.715であった（外国人データ）。［9.3参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　フルボキサミンマレイン酸塩

健康成人（14例）にフルボキサミンマレイン酸塩（50mg1日2回）反復投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びCmaxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約125％及び24％増加した（外国人データ）。［10.2、16.7.3参照］

16.7.2　ケトコナゾール

健康成人（16例）にケトコナゾール（200mg1日2回）反復投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びCmaxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約19％及び7％増加した（外国人データ）。［10.2、16.7.3参照］

16.7.3　フルボキサミンマレイン酸塩及びケトコナゾールの併用投与

健康成人（12例）にフルボキサミンマレイン酸塩（50mg1日2回）及びケトコナゾール（200mg1日2回）併用投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びCmaxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約146％及び21％増加した（外国人データ）。［10.2、16.7.1、16.7.2参照］

16.7.4　その他の薬剤

多発性骨髄腫患者（14例）に本剤4mgをデキサメタゾン（20～40mg）との併用で単回又は反復投与したとき、本剤4mg単独単回又は反復投与時と比べて本剤のAUC及びCmaxに影響は認められなかった（外国人データ）。

健康成人（16例）にカルバマゼピン（100～200mg1日1～2回）反復投与後に本剤4mgを単回投与したときの本剤のAUC及びCmaxは、本剤4mg単独単回投与時と比べてそれぞれ約20％及び25％減少した（外国人データ）。

注）本剤の承認用法・用量は、「1日1回4mgを21日間連日経口投与した後、7日間休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP1A2阻害剤 フルボキサミンマレイン酸塩、シプロフロキサシン等 ［16.7.1、16.7.3参照］	本剤とCYP1A2阻害剤及びCYP3A4阻害剤との併用により、また、本剤とCYP1A2阻害剤との併用により、本剤の血中濃度が増加したとの報告があるので、併用は避け、代替の治療薬への変更を考慮すること。やむを得ず併用投与する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。	本剤とCYP1A2阻害剤又はCYP3A4阻害剤を併用した場合に、本剤の代謝が阻害されると考えられる。
CYP3A4阻害剤 ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン等 ［16.7.2、16.7.3参照］	本剤とCYP1A2阻害剤及びCYP3A4阻害剤との併用により、また、本剤とCYP1A2阻害剤との併用により、本剤の血中濃度が増加したとの報告があるので、併用は避け、代替の治療薬への変更を考慮すること。やむを得ず併用投与する場合には、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。	本剤とCYP1A2阻害剤又はCYP3A4阻害剤を併用した場合に、本剤の代謝が阻害されると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　深部静脈血栓症、肺塞栓症

深部静脈血栓症（2.0％）、肺塞栓症（1.6％）、静脈塞栓症（0.4％）、静脈血栓症（0.3％）等があらわれることがある。［1.6、9.1.1参照］

11.1.2　脳梗塞（0.2％）

11.1.3　骨髄抑制

好中球減少（48.3％）、血小板減少（23.9％）、貧血（17.5％）、発熱性好中球減少症（4.9％）、汎血球減少症（頻度不明）等の骨髄抑制があらわれることがある。［7.2、8.2、9.1.2参照］

11.1.4　感染症

肺炎（8.9％）、敗血症（1.6％）等の重篤な感染症があらわれることがある。［8.5参照］

11.1.5　進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

本剤投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.6　腫瘍崩壊症候群（0.2％）

異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.6参照］

11.1.7　心不全、不整脈

心不全（0.4％）、心房細動（0.8％）、頻脈性不整脈（0.1％）等があらわれることがある。［8.7参照］

11.1.8　急性腎障害（0.3％）

急性腎障害等の腎障害があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.9　過敏症

血管浮腫（頻度不明）、発疹（5.6％）、蕁麻疹（0.2％）等の過敏症があらわれることがある。

11.1.10　末梢神経障害

末梢性感覚ニューロパチー（7.2％）、末梢性ニューロパチー（0.7％）、多発ニューロパチー（0.6％）等の末梢神経障害があらわれることがある。

11.1.11　間質性肺疾患（頻度不明）

11.1.12　肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.8参照］

11.1.13　催奇形性（頻度不明）

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［9.5参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5～10％未満	5％未満	頻度不明
消化器	便秘	下痢	悪心、口内炎、腹痛、口内乾燥、嘔吐、腹部膨満、上腹部痛、痔出血	胃腸出血
循環器			低血圧、高血圧
呼吸器			呼吸困難、咳嗽、労作性呼吸困難、鼻出血、口腔咽頭痛、発声障害
筋骨格		筋痙縮	筋力低下、四肢痛、筋肉痛、背部痛、骨痛
代謝			食欲減退、低カリウム血症、低アルブミン血症、低リン酸血症、低カルシウム血症、低ナトリウム血症、高血糖、低マグネシウム血症、高カリウム血症、高カルシウム血症
精神・神経系			浮動性めまい、振戦、味覚不全、錯感覚、頭痛、失神、感覚鈍麻、錯乱状態、不眠症、うつ病、意識レベルの低下、傾眠
皮膚			そう痒症、脱毛症、皮膚乾燥、寝汗、紅斑、多汗症、点状出血
その他	疲労	発熱、無力症	末梢性浮腫、体重減少、回転性めまい、転倒、悪寒、倦怠感、CRP増加、浮腫、白内障、非心臓性胸痛、尿閉、慢性腎臓病、骨盤痛